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,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,Nanjing Medical University,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,抗菌药物概论,抗菌药物概论,化学治疗,概念：,对所有病原体，包括微生物、寄生虫、甚至肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗（,chemotherapy,）,化学治疗概念：,各种致病菌微生物和寄生虫,各种致病菌微生物和寄生虫,化疗药物的分类,抗微生物药（,antimicrobial drug,）,抗寄生虫药（,antiparasitic agents,）,抗肿瘤药（,antineoplastic agents,）,化疗药物的分类抗微生物药（antimicrobial dru,机体、抗菌药物及细菌的相互作用关系,机体,抗菌药物,细菌,抗菌作用,耐药性,防治作用与不良反应,体内过程,抗病能力,致病作用,机体,细菌,抗菌药物,机体,细菌,机体、抗菌药物及细菌的相互作用关系机体抗菌药物细菌抗菌作用耐,理想的抗菌药物应具备的特点,对细菌有高度选择性,对人体无毒或毒性很低,细菌不易对其产生耐药性,具有很好的药代动力学特点,强效、速效和长效的药物,使用方便,价格低廉,理想的抗菌药物应具备的特点对细菌有高度选择性,常用术语,抗菌药（,antibacterial drugs,）：能够抑制或杀灭细菌的药物，用于预防和治疗细菌性感染的药物，包括抗生素和人工合成抗菌药,抗生素（,antibiotics,）：是微生物的代谢产物，分子量较低，低浓度时能够杀灭或抑制其他病原微生物，包括天然抗生素和人工半合成抗生素,常用术语抗菌药（antibacterial drugs）：能,常用术语,抗菌谱（,antibacterial spetrum,）,是指药物的抗菌范围,常用术语抗菌谱（antibacterial spetrum）,Spectrum of Activity,Narrow-Spectrum Antimicrobial,Wide-Spectrum Antimicrobial,Spectrum of ActivityNarrow-Spe,常用术语,抑菌药（,bactiriostatic drugs,）,是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物,杀菌药（,bactiricidal drugs,）,是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物,常用术语抑菌药（bactiriostatic drugs）,常用术语,最低抑菌与杀菌浓度,最低抑菌浓度,（,MIC,）是指体外培养细菌,18-24,小时后能抑制培养基内细菌生长的最低浓度,最低杀菌浓度,（,MBC,）是指能杀灭培养基内细菌或使细菌数减少,99.9%,的最低药物浓度,常用术语最低抑菌与杀菌浓度,常用术语,化疗指数,是评价化疗药物的有效性与安全性的指标，常以化疗药物的半数致死量,LD,50,与治疗感染动物的半数有效量,ED,50,之比来表示（,LD,50,/ED,50,）或,LD,5,/ED,95,之比来表示。,常用术语化疗指数,常用术语,抗菌后效应,(post-antibiotic effect,PAE),指细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于,MIC,或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。,常用术语抗菌后效应(post-antibiotic effe,常用术语,首次接触效应（,first expose effect,）,是指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。,常用术语首次接触效应（first expose effect,1.,革兰氏阳性菌,(,需氧,):,球菌，杆菌等,2.,革兰氏阴性菌,(,需氧,):,球菌，杆菌等,需氧菌,厌氧菌,细菌,细菌,Cocci Bacilli Spiral,Spirillum,Coccobacilli Spirochete,Fig.4.1 a,Fig.4.2 a&d,Fig.4.4 b&c,Cocci,革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌,：,鉴别细菌时，用龙胆紫初染，加碘液处理，再以酒精脱色，最后用稀复红复染。凡染色后菌体呈紫色的，称“革兰氏阳性菌”，包括葡萄球菌、链球菌、破伤风梭菌等；凡染色后菌体呈红色或土黄色的，称“革兰氏阴性菌”，包括大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、脑膜炎双球菌等。这一鉴别方法最初为丹麦医师革兰所采用。,革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌：鉴别细菌时，用,Exotoxins Endotoxin,Figure 15.4b,=Lipid A,Exotoxins E,1.,G,球菌,(,需氧,),2.G,杆菌,(,需氧,),3.,G,球菌,(,需氧,),4.,G,杆菌,(,需氧,),5.,厌氧菌,:,6.,衣原体、支原体、立克次体、螺旋体,7.,其他,:,如分支杆菌,Bacteria,临床微生物学分类,:,1.G球菌 (需氧)Bacteria临床微生物学分,细菌的结构,细菌的结构,抗菌药作用机制,抑制细菌细胞壁合成,增加胞浆膜的通透性,影响胞浆内生命物质,的合成,核酸,蛋白质,抗叶酸代谢,抑制核酸合成,抗菌药作用机制抑制细菌细胞壁合成增加胞浆膜的通透性影响胞浆内,抑制细胞壁合成,内酰胺类,万古霉素类,杆菌肽类,抑制,DNA,合成,喹诺酮类,影响胞浆膜的通透性,多粘菌素类,两性霉素,B,制霉菌素,干扰叶酸代谢,TMP,磺胺类,抑制,30s,亚基,四环素类,氨基糖苷类,抑制,50s,亚基,氯霉素类,林可霉素类,大环内酯类,影响,RNA,合成,（利福霉素类）,抑制细胞壁合成抑制DNA合成影响胞浆膜的通透性干扰叶酸代谢抑,细菌细胞壁,细菌细胞壁,细菌细胞壁合成,细菌细胞壁的聚糖骨架均相同，主要由肽聚糖构成,革兰阳性菌细胞壁厚，肽聚糖含量高；,革兰阴性菌细胞壁薄，肽聚糖含量少,保持菌体内高渗压，使其不受外界环境变化的影响,-,内酰胺类药物,能与细菌,胞浆膜上的青霉素结合蛋白,(PBPs),结合，使转肽酶失活，,阻止肽聚糖形成,造成细胞壁,缺损。,抗菌机制,细菌细胞壁合成细菌细胞壁的聚糖骨架均相同，主要由肽聚糖构成抗,抑制细菌细胞壁的合成,青霉素类,抑制细胞壁粘肽交叉连结细胞壁缺损水分内渗细菌膨胀变形细菌破裂、溶解。,抑制细菌细胞壁的合成青霉素类抑制细胞壁粘肽交叉连结细胞壁缺,N-,乙酰胞壁酸前体,N-,乙酰胞壁酸,消旋酶,合成酶 粘肽合成酶,N-,乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽,五肽复合物,脂载体,二糖复合物,抑制细菌细胞壁的合成,磷霉素,环丝氨酸,万古霉素,杆菌肽,-,内酰胺类,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,N-乙酰胞壁酸前体 抑制细菌细胞壁的合成 磷霉素,2.,增加细胞膜通透性,胞壁内侧，紧包着胞浆，由类脂双分子和镶嵌其中的蛋白质分子组成,具有物质转运、生物合成、分泌和呼吸等功能,影响通透性的主要有,多粘霉素类,和,多烯类抗真菌药,抗菌机制,2.增加细胞膜通透性胞壁内侧，紧包着胞浆，由类脂双分子和镶嵌,Polymyxins,interact with phospholipids and cause leakage,particularly in gram-negative bacteria,Amphotericin B,and,nystatin,form complexes with sterols on fungal membranes which causes leakage.,Polymyxins interact with phosp,细菌核糖体为,70S,，由,30S,亚基和,50S,亚基组成；而,哺乳动物细胞核糖体为,80S,由,40S,和,60S,亚基组成。,某些抗生素对细菌核糖体具有高度选择性，抑制蛋白质合成，产生抑菌或杀菌作用。,氨基苷类,蛋白质合成全程抑制药,四环素类,30S,亚基抑制药,氯霉素,林可霉素类,50S,亚基抑制药,大环内酯类,3.,抑制蛋白的合成,抗菌机制,3.抑制蛋白的合成抗菌机制,抗菌机制,抗菌机制,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,大环内酯类,氯霉素类,林可霉素类,抑制细菌蛋白质合成,氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类,抑制叶酸的合成,谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶,二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸,对氨基苯甲酸,(PABA),抑制,DNA,、,RNA,的合成,如：喹诺酮类,（,-,）,DNA,回旋酶,4.,影响叶酸及核酸代谢,磺胺,（,-,）,甲氧苄啶,（,-,）,抗菌机制,4.影响叶酸及核酸代谢磺胺（-）甲氧苄啶（-）抗菌机,PABA:para-aminobenzoic acid,competitive inhibition,drug competes with normal substrate for enzymes active site,synergistic effect,an additive effect,achieved by multiple drugs working together,requiring a lower dose of each,抗菌机制,PABA:para-aminobenzoic acid c,细菌的耐药性,概念：,又称抗药性，是细菌产生对抗生素不敏感的现象。,细菌的耐药性概念：,耐药性的种类,固有耐药,获得性耐药：,由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导、通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭,耐药性的种类固有耐药,耐药性产生的机制,降低外膜的通透性,产生灭活酶,细菌体内靶位结构改变,加强主动流出系统,改变代谢途径,耐药性产生的机制降低外膜的通透性,细菌细胞壁外膜通透性：,细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道，当通道的机制通透性耐药,（,1,）,细菌孔道蛋白质组成、数目、,功能改变：如,G,杆菌对氨基糖苷,类耐药,（,2,）,产生新的蛋白质堵塞孔道：如,细菌对四环素耐药,细菌细胞壁外膜通透性：细菌细胞膜存在特异通道与非特异通,产生灭活酶,（,1,）水解酶：,-,内酰胺酶水解青霉素或头孢菌素的,-,内酰胺环,（,2,）钝化酶：,催化某些基团结合到抗生素的,-OH,、,-NH,2,上,，使之失去抗菌活性，如,G,杆菌对氨基糖苷类耐药,产生灭活酶（1）水解酶：-内酰胺酶水解青霉素或头孢菌素的,靶位改变：,药物与靶位亲和力：,如,-,内酰胺类与,PBP,S,结合,靶位结构改变：,a),耐甲氧西林的金葡菌产生,PBP,2,（,MRSA,）,b),链霉素：,P10,蛋白改变,c),利福平：,RNA,多聚酶,亚基的改变,靶位改变：药物与靶位亲和力：如-内酰胺类与PBPS结合,加强主动流出系统,使药物的排出速度大于药物的内流速度，降低药物在菌体内的浓度,如大肠埃西菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌等的耐药,加强主动流出系统 使药物的排出速度大于药物的内流速度，降,细菌代谢途径的改变,代谢拮抗物,：如对磺胺类耐药的细菌产生大量的,PABA,细菌代谢途径的改变 代谢拮抗物：如对磺胺类耐药的细菌产生,耐药基因的转移方式,突变,转导,转化,接合,耐药基因的转移方式突变,耐药性产生的原因,滥用,局部用,用量不足,单独用,长期用,耐药性产生的原因滥用,对策,应用抗菌药要有严格指征,足量用药、疗程要适当,治疗慢性病要联合用药,不要局部用药,研制新药,对策应用抗菌药要有严格指征,抗菌药物合理应用原则,尽早确定病原菌,按适应证选药,抗菌药物的预防应用,抗菌药物的联合应用,防止抗菌药物的不合理使用,抗菌药物合理应用原则尽早确定病原菌,Key points,掌握：,抗菌药物的基本概念,熟悉：,抗菌药物的作用机制及细菌耐药性的表现,Key points掌握：抗菌药物的基本概念,Questions,抗菌后效应？,抗菌药的作用机制？,简述细菌耐药性的几种表现？,Questions 抗菌后效应？,
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