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Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,酶催化在制药领域(ln y)的应用实例,第一页，共33页。,一、氨基酸的制备(zhbi),1）食品添加剂,阿斯巴甜（L-天冬氨酰-L苯丙氨酸甲酯）,2）饲料添加剂（蛋氨酸、赖氨酸、色氨酸）,3）医药领域,复合氨基酸输液,非蛋白氨基酸,牛磺酸-解热镇痛,羟化脯氨酸-坏血病,-氨基己酸-止血,-氨基丁酸-脑障碍(zhng i)和癫痫,第二页，共33页。,其他药物(yow)前体,L-脯氨酸-胆碱酯酶抑制剂,L-缬氨酸、D-苯甘氨酸、D-对羟基苯甘氨酸-抗生素,L-苯丙氨酸-HIV蛋白酶抑制剂；紫杉醇,第三页，共33页。,L-苯丙氨酸的酶法制备,用途(yngt)：营养增补剂，抗病毒、抗癌新药；,1.L-氨基酸的制备(zhbi),第四页，共33页。,1）苯丙酮酸转氨酶法,以苯丙酮酸为前体，L-天冬氨酸为氨基(nj)供体,转氨酶,L-天冬氨酸+苯丙酮酸 L-苯丙氨酸+草酰乙酸,第五页，共33页。,2)苯丙氨酸解氨酶法生产(shngchn),以反式肉桂酸为前体，由苯丙氨酸解氨酶氨化,第六页，共33页。,3)苄基海因酶法,海因酶是一种使海因及其5-取代衍生物开环生成N-氨甲酰基-氨基酸的酶,属于水解环酰胺键的一类(y li)酰胺水解酶。,海因酶催化底物的光学活性不同,分为D-型、L-型和DL-型三种,第七页，共33页。,第八页，共33页。,4）苯丙酮酸脱氢酶法,NH3,苯丙酮酸 L-苯丙氨酸,通过与甲酸脱氢酶反应体系(tx)相偶联，使辅酶NADH得以再生。,第九页，共33页。,5）酶催化拆分,外消旋氨基(nj)酸的-氨基(nj)经乙酰化或羧基酰胺化后，用酰化酶、羧肽酶或氨肽酶等水解由L-氨基(nj)酸形成的酰胺键，将L-氨基(nj)酸游离出来，与不能水解的乙酰D-氨基(nj)酸实现分离。,第十页，共33页。,第十一页，共33页。,2,、,D-,氨基酸,多肽类抗生素及其他含D-氨基酸的肠胃药、腹泻药、酶抑制剂、止痛(zh tn)镇痛药等。,含D-丙氨酸的阿力甜(天丙二肽)，D-缬氨酸合成的缬氨酸杀虫菊酯。,第十二页，共33页。,1）酶催化拆分,2）微生物或酶选择性降解法,利用微生物或酶选择性地优先降解L-氨基酸来去除(q ch)L-型异构体。,不对称降解制备获得的D型氨基酸有：Met、Val、Leu、Ile、His、Trp、Glu、Pro等。,3）D-氨基酸转氨酶法,D-氨基酸转氨酶，D-氨基酸作为氨基供体。-酮酸作为氨基受体。,4）海因酶法,第十三页，共33页。,二、手性,2-,芳基丙酸,2-芳基丙酸类抗炎药是一类(y li)重要的非甾体消炎镇痛药，,布洛芬(1)、萘普生(2)、酮洛芬(3)、氟比洛芬(4)、氟诺洛芬(5)吲哚(yn du)洛芬(6),第十四页，共33页。,1）微生物或酶立体(lt)选择性水解2-芳基丙酸酯,脂肪酶水解(shuji)产生(S)-芳基丙酸。,第十五页，共33页。,2）腈、酰胺的酶水解,主要两条路线,腈水解酶(nitrilase)直接立体(lt)选择性水解拆分2-芳基丙腈为光学纯的2-芳基丙酸；,腈水合酶(nitrilehydratase)和酰胺酶(amidase)立体(lt)选择性水解拆分消旋2-芳基丙腈制备(S)-芳基丙酸。,第十六页，共33页。,酶催化(cu hu)水解芳基丙睛（酰胺）,第十七页，共33页。,3）酶催化(cu hu)酯化,第十八页，共33页。,4）酶催化(cu hu)氧化,利用氧化还原酶直接由芳烃氧化制备,5,）微生物去消旋。,第十九页，共33页。,三、手性环氧化物及手性醇,环氧化物及其开环邻二醇是重要(zhngyo)的手性中间体（称为手性砌块）。,第二十页，共33页。,1）生物环氧化不对称合成(hchng)途径,直接加氧合成(hchng)途径,通过单加氧酶类的催化,直接将氧原子加到底物烯烃双键上从而形成环氧化物。,第二十一页，共33页。,酶催化(cu hu)水解芳基丙睛（酰胺）,第二十四页，共33页。,1）微生物或酶立体(lt)选择性水解2-芳基丙酸酯,2）饲料添加剂（蛋氨酸、赖氨酸、色氨酸）,第三十一页，共33页。,(1)利用全细胞转化:利用酵母直接进行生物转化R-PAC,一、氨基酸的制备(zhbi),L-缬氨酸、D-苯甘氨酸、D-对羟基苯甘氨酸-抗生素,L-氨基酸的制备(zhbi),酶催化(cu hu)水解芳基丙睛（酰胺）,直接加氧合成(hchng)途径,用途(yngt)：营养增补剂，抗病毒、抗癌新药；,酶催化在制药领域(ln y)的应用实例,某些稀有人参皂苷、次级苷、苷元对于细胞凋亡的保护、逆转白血病细胞耐药、抑制(yzh)肿瘤细胞的增殖具有更强的效应。,(2)提高活性、降低毒性、及改善其他药效学性质。,第二十六页，共33页。,间接环氧合成途径,通过酶反应催化或微生物细胞转化生成环氧化物的手性前体物质(wzh)，如手性醇等，然后合成手性环氧化物。常用的酶主要为醇脱氢酶、过氧化物酶、卤代醇环氧化物酶等。,第二十二页，共33页。,2)环氧化物水解酶,环氧化物水解酶能选择性水解特定构型的环氧化物并生成相应的二醇,因此,既可以利用(lyng)该酶水解消旋的环氧化物，获得单一手性的环氧化物外，也可获得单一构型的邻二醇化合物,第二十三页，共33页。,第二十四页，共33页。,五、,-,内酰胺类抗生素,第二十五页，共33页。,6-氨基(nj)青霉烷酸,7-氨基(nj)-3-脱乙酰氧基头孢烷酸,第二十六页，共33页。,六 天然产物(chnw)的生物转化与结构修饰,(1)解决天产药物的来源问题(wnt)，把相对价廉易得的化合物转化为稀缺的、更有价值的化合物。,(2)提高活性、降低毒性、及改善其他药效学性质。,(3)产生新的活性,第二十七页，共33页。,麻黄碱的生物合成途径，通过(tnggu)丙酮酸脱羧酶，将丙酮酸脱羧，而后与苯甲醛缩合成苯基乙酰基甲醇。,第二十八页，共33页。,1.半生物转化,(1)利用全细胞转化:利用酵母直接进行生物转化R-PAC,(2)利用部分纯化的PDC转化,2.直接生物转化,以1-苯基-2-甲胺基丙酮作为底物(d w)进行，从自然界中筛选特定的微生物转化得到四种不同构型的麻黄碱。,第二十九页，共33页。,鬼臼毒素由于(yuy)毒副反应比较严重,水溶性差无法用于临床，引人糖苷 而得到衍生物依托泊苷和替尼泊苷，降低了毒性而成为抗癌药用于临床。,第三十页，共33页。,利用微生物或酶选择性地优先降解L-氨基酸来去除(q ch)L-型异构体。,海因酶是一种使海因及其5-取代衍生物开环生成N-氨甲酰基-氨基酸的酶,属于水解环酰胺键的一类(y li)酰胺水解酶。,(1)利用全细胞转化:利用酵母直接进行生物转化R-PAC,环氧化物及其开环邻二醇是重要(zhngyo)的手性中间体（称为手性砌块）。,L-氨基酸的制备(zhbi),NH3,第二十九页，共33页。,(1)利用全细胞转化:利用酵母直接进行生物转化R-PAC,2）微生物或酶选择性降解法,麻黄碱的生物合成途径，通过(tnggu)丙酮酸脱羧酶，将丙酮酸脱羧，而后与苯甲醛缩合成苯基乙酰基甲醇。,17种产物中11种为新化合物，除19位羟基化产物外，大多数转化(zhunhu)产物表现出较弱的毒性。,五、-内酰胺类抗生素,L-缬氨酸、D-苯甘氨酸、D-对羟基苯甘氨酸-抗生素,6-氨基(nj)青霉烷酸,第三十二页，共33页。,某些稀有人参皂苷、次级苷、苷元对于细胞凋亡的保护、逆转白血病细胞耐药、抑制(yzh)肿瘤细胞的增殖具有更强的效应。,雷公藤甲素的结构(jigu)修饰,第三十一页，共33页。,结构修饰涉及开环反应，羟基化，另外还观察到糖苷化反应。,17种产物中11种为新化合物，除19位羟基化产物外，大多数转化(zhunhu)产物表现出较弱的毒性。,第三十二页，共33页。,Rg1、Rg3、Rh1、Rh2 等含量(hnling)极少,为稀有人参皂苷。,某些稀有人参皂苷、次级苷、苷元对于细胞凋亡的保护、逆转白血病细胞耐药、抑制(yzh)肿瘤细胞的增殖具有更强的效应。,人参(rnshn)皂苷的结构修饰,第三十三页，共33页。,
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