气道重塑(重构)及目前对策

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,气道重塑（重构）,及目前对策,常州市第一人民医院,王永清,儿童哮喘的,2,个特点,慢性气道炎症,由于气道粘膜损伤，,EOS,、肥大细胞及淋巴细胞活化，导致气道慢性炎症；气道上皮细胞的损害引起,气道高反应,气道重塑,影响哮喘的进程，尚不清楚发生原因、起始时间及 对抗炎药物治疗的反应等,哮喘特点之一：,AHR,气道针对多种刺激的夸大了的收缩反应，是哮喘的基本特点和特征性定义,直接与肺部症状及疾病严重程度相关，并与气道生长、成熟及肺功能降低有关,AHR,遗传度,30%-66%,横断面研究显示：父,/,母的哮喘病史是儿童,AHR,一个决定因素,CAMP,研究发现父亲的遗传基因与,AHR,高度相关，是儿童哮喘严重程度的重要的独立危险因素。在研究观察期内，这种相关持续约,4,年，不受激素应用的影响,Raby BA,Am J Respir Crit Care Med,2005;172:552-558,哮喘特点之二：,气道重塑,（定义）,气道重塑,是指气道壁各种细胞和分子组分发生的数量和,/,或组织学的一系列改变,气道管腔侧的改变包括上皮损伤、杯状细胞增生、粘膜下层粘液腺增大和粘液过量分泌,上皮下区域的改变包括成纤维细胞,/,肌纤维细胞增殖和活化、大量细胞外基质（,ECM,）蛋白沉积、血管新生和重构、平滑肌细胞增生肥大,以上这些改变最终导致气道壁增厚，在哮喘的发生率报道不一，约,1692%,的病例有支气管管壁增厚，支气管壁增厚程度与疾病的严重程度相关,McAnulty RJ.Models and approaches to understand the role of airway remodelling in disease.Pulm Pharmacol Ther.2011 Oct;24(5):478-86.,气道重塑的组织学改变,Mauad T,et al.Asthma therapy and airway remodeling.J Allergy Clin Immunol 2007;120:997-1009,哮喘与气道重塑,哮喘患者的气道重塑是一个复杂的多细胞过程导致的结构改变,1,这些结构改变被认为导致了肺功能降低，包括上皮损伤，皮下组织纤维化，气道平滑肌（,ASM,）增生，杯状细胞增生肥大，以及血管新生,2,这些过程在个体患者中因病程和严重程度不同而各异,2,Mauad T,Bel EH,Sterk PJ.Asthma therapy and airway remodeling.J Allergy Clin Immunol 2007;120:997-1011,Sheharyar RD,Ravi KV,William WB.What effect does asthma treatment have on airway remodeling?Current perspectives.,J Allergy Clin Immunol.2011 Sep;128(3):439-48,气道重塑病改变,上皮损伤、脱落、脆性增加。损伤程度与气道反应性有关,基底膜增厚（上皮下纤维化）：是气道重塑的主要变化，严重者厚度可为正常人的,2,倍,细胞外基质（,ECM,）糖蛋白沉积,杯状细胞及粘液腺肥大,大、小气道平滑肌（,ASM,）细胞肥大增生、组织增多，同时伴有对非特异刺激的收缩反应和收缩力增强，导致,AHR,气道神经组织变化,气道重塑发生机制,通常观点,气道重塑与炎症造成气道的反复损伤和修复有关，伴有持续性慢性炎症,关键介质：,TGF-,:,强有力的致纤维细胞炎症因子，,以下三方面途径,-,可刺激成纤维细胞合成和分泌,ECM,蛋白,-,减少降解,ECM,酶的生成（如,MMP,）,-,增加,ECM,酶抑制剂的合成（如金属蛋白酶抑制剂,TIMP-1,）,气道炎症和气道重塑对气道的影响,哮喘气道重塑的整体模式图,Lazaar AL,Panettieri RA Jr.Is airway remodeling clinically relevant in asthma?Am J Med 2003;115:652-9.,哮喘气道重塑：病理表现,杯状细胞及粘液腺增生,痰液分泌增加,气道狭窄,气道壁增厚,气道平滑肌增生肥大,炎性产物和纤维化产,物增加,哮喘加重,气道狭窄,气道高反应性,血管新生,血管壁水肿,相关因子通透性增高,上皮下纤维化,哮喘加重,气道高反应性,一定程度对抗气道,狭窄？,上皮改变,气道高反应性,削弱气道屏障作用,C Bergeron,et al.Airway remodelling in asthma:From benchside to clinical practice.Can Respir J 2010;17:85-93,轻、中度哮喘儿童已出现基底膜增厚,支气管活检标本,Barbato A,Am J Respir Crit Care Med.2003 Oct 1;168(7):798-803,.,轻、中度哮喘儿童：,气道已伴有基底膜增厚,哮喘儿童,非哮喘儿童,Barbato A,.Am J Respir Crit Care Med.2003 Oct 1;168(7):798-803.,中、重度哮喘儿童,气道伴随出现平滑肌增生,Regamey N,Am J Respir Crit Care Med.2008 Apr 15;177(8):837-43,.,CF,：囊性纤维化,BX,：非囊性纤维化支扩,CON,：无下气道疾病的儿童,中重度哮喘儿童气道平滑肌占上皮下组织的,27%,，,Benayoun,研究的中重度哮喘成人气道平滑肌占上皮下组织的比值接近（轻中度,18%,，重度,40%,），,难治性哮喘儿童和重度哮喘成人基底膜增厚程度相当,Payne DN.Am J Respir Crit Care Med.2003 Jan 1;167(1):78-82,19,名哮喘（,6-16,岁），使用至少,1,600 ug/,天,ICS,，支气管内膜活检检测基底膜厚度。,10,名非哮喘儿童（,716,岁）和 三个成人组作为对照。三个成人对照组分别是,8,名健康成人,(2142,岁,),；,10,名未使用过激素的轻度哮喘患者,(1841,岁,),；以及,6,名致死性哮喘发作插管的病人，其中,3,人对激素抵抗，,3,人正在使用激素治疗，年龄,2064,岁,.,将所有哮喘患者作为一组（,n=35,）进行分析，显示基底膜增厚和年龄无，和哮喘病程长短也无关。因此有认为，这个研究说明,RBM,的增厚并不是进行性的，很可能在哮喘初期已经发生，且并非为炎症驱动。,哮喘是否应用,ICS,，均有,RBM,增厚,气道重塑的后果,对气道炎症的影响,导致炎症过程的持续和发展,对气流阻塞的影响,气道弹性降低，顺应性下降,气道平滑肌增厚易致支气管痉挛，引起管腔狭窄,基底膜下胶原沉积、支气管粘膜内成肌纤维细胞和弹性纤维增生导致气道壁增厚、僵硬，这种阻力增加常难以逆转，进行性加重,对气道高反应性（,AHR,）的影响,是引起,AHR,的重要原因,曹卫军，李强，刘忠令。支气管哮喘的气道重构与药物治疗。国际呼吸杂志。,2007,，,27,（,19,）,:1486-1489,气道重塑的临床危害,C Bergeron,et al.Can Respir J 2010;17:85-93,加速肺功能下降,持续气道高反应性,气道弹性下降,日间,/,夜间症状加重,哮喘急性发作增加,/,加重,不可逆性气流受限,气道重塑的检测方法,1,直接法,1,肺标本检测（死后或手术取得）,2,支气管粘膜活检（,EBB,）,3,经支气管镜直视下气管支气管活检（,TBB,）,2,放射影像法,1 HRCT,2,支气管超声,4,间接法,1,支气管肺泡灌洗液（,BALF,）检测,2,诱导痰检测,3,呼出气冷凝液,（,EBC,）检测,4,血液检测,5,尿液检测,3,生理学方法,肺功能检测,Bergeron C,Tulic MK,Hamid Q.Tools used to measure airway remodelling in research.,Eur Respir J.2007 Mar;29(3):596-604.,MMPs/TIMPs,平衡是气道修复和重构的主要标志,哮喘,TH2,炎症和气道重塑对激素的反应,Holgate and Davies D.E.Davies,J.Wicks,R.M.Powell,S.M.Puddicombe and S.T.Holgate.Airway remodeling in asthma:new insights,J.Allergy Clin.Immunol.2003;111:215-225.,ICS,对基底膜厚度的影响,Sheharyar RD,et al.J Allergy Clin Immunol,2011;128(3):439-48,HD-FP,对基底膜厚度的影响,双盲,RCT,、,HD-FP,（,1500,g/d,）治疗,FP,治疗,12m,之后基底膜增厚有所改善，而,2/3AHR,的改善与气道重塑的改善有关，提示气道重塑对,AHR,的影响大于气道炎症,Ward C,et al.Thorax,2002;57:309-16,HD-ICS,对血管重构的影响,ICS,可通过数种机制影响哮喘患者的血管重构，如抑制血管收缩反应、抑制促血管生长细胞因子,/,趋化因子（,IL-8,、,GM-CSF,、,TNF-,）、抑制表达促血管生长分子的免疫细胞（,嗜碱、嗜酸、肥大细胞等,）的功能,HD-ICS,可降低,VEGF,表达，减少上皮下血管数量,Chetta A,et al.Am J Respir Crit Care Med,2003;167:751-7,ICS,对杯状细胞化生和,粘液高分泌的影响,DeKluijver,等发现，吸入,BUD 400,g/d,，连续,2,周后，气道杯状细胞数量减少,大鼠模型发现,ICS,可抑制气道杯状细胞化生,糖皮质激素与气道平滑肌增殖,Dysfunctional interaction of C/EBPalpha and the glucocorticoid receptor in asthmatic bronchial smooth-muscle cells N Engl J Med.2004 Aug 5;351(6):560-74.,20,名哮喘患者，,8,名肺气肿患者，,26,名健康人的气管平滑肌细胞，观察糖皮质激素对于平滑肌细胞增殖的抑制作用。图,C,示，对于非哮喘人群，激素可以抑制上气道平滑肌细胞的增生，而对于哮喘人群，激素的抗增生表现明显较弱,ICS/LABA,较,ICS,有更强的抗炎及抗重塑作用,Kelly,等对,14,名哮喘患者抗原激发后,24h,行支气管活检，发现,BUD400,g,可减少,ASM,面积，但不能减轻抗原激发的成肌纤维细胞增生,该研究进一步发现，布地奈德,/,福莫特罗（,400/12,）能显著减少,ASM,面积，同时也能减少成纤维细胞数量,Kelly MM,et al.J Allergy Clin Immunol,2010;125:349-56,LTRA,抑制变应原诱导的小鼠,ASM,增生,Henderson WR Jr,Tang LO,Chu SJ et al.A role for cysteinyl leukotrienes in airway remodeling in a mouse asthma model.Am J Respir Crit Care Med.2002 Jan 1;165(1):108-16.,小鼠模型试验,气道平滑肌厚度,(m),0,5,10,15,20,25,3,0,35,生理盐水,卵清蛋白,孟鲁司特,/,卵清蛋白,p0.001,p0.001,p0.001,LTRA,抑制变应原诱导的小鼠气道重塑,Henderso