药代动力学的计算课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,药代动力学的计算,一 权重问题 数据典型者,权重影响不大.W=1,是(C-C)2,绝对误差平方和.904 与 54 的重要性相同,照顾高浓点多,Cmax,AUC准,T1/2误差大.W=1/C2,是(C-C)2/C2,相对误差平方和.909 与 50.5 的重要性相同,照顾低浓点多,T1/2准,Cmax,AUC误差大.W=1/C,是折中方法,无数学意义,少用.W=1/SD,误差大者权重小,合理,用于群体药代.,权重对药代学参数的影响,1,100,10,30,1,3,C-T,曲线,权重,=1,100,3,100,50,0,75,25,lnC-T,曲线,54,54,904,904,权重,=1/C,2,C-T,曲线,100,1,3,100,50,0,75,25,100,10,30,1,3,lnC-T,曲线,50.5,50.5,909,909,二,AUC,的计算,1 AUC,的计算有两大类型,一是统计矩法,一是积分法,(1),积分法是按曲线拟合的方程用积分求,曲线下面积,.,由于拟合的不确定性,特别,是用权重为,1/C,2,时,算出值会偏小,.,甚至出,现负值,.,因此,生物利用度研究规定用统,计矩法,药代学研究也规定要报统计矩的,AUC,值,.,(2),统计矩法是按实测值分段用梯形法计,算,AUC.,该法计算简便,不受拟合的影响,.,但单纯梯形法计算结果有时与,NOLIN,计算值不同,.,引起困惑,.,分析其原因是,:,曲线前端的梯形计算考虑不周全,曲线尾端钭率的计算考虑不周全,曲线尾端面积受尾点,(Cn),影响很大,因此,NOLIN,报告几个新参数,:,zeta,终末端钭率,Cn_p,预期尾点浓度,C0_p,预期零点浓度,.,(3)如何合理的计算曲线尾端钭率,在最后 5 点中取组合选择,不考虑两点的组合,最后二点必须至少取一点.,那么有 15 种方式:点号分别是:,123,124,125,134,135,145,234,235,245,1234,1235,1245,1345,2345,12345,分别作lnC-T的直线回归,以相关系(R)绝对值最大者为最正确,取其钭率为zeta,按最正确方程,估算最后一点浓度Cn_p,报告zeta,Cn_p,及所取的点号Nz,由,AUC,尾端估算,zeta,Cn_p,CNp,C-T,曲线,lnC-T,曲线,终末段斜率,=zeta,组合,Nz,5,4,3,2,1,123,*,*,*,124,*,*,*,125,*,*,*,134,*,*,*,135,*,*,*,145,*,*,*,234,*,*,*,235,*,*,*,245,*,*,*,1234,*,*,*,*,1235,*,*,*,*,1245,*,*,*,*,1345,*,*,*,*,2345,*,*,*,*,12345,*,*,*,*,*,含,1,2,尾点的,15,个组合,以,相关系数,R,最大者回归,(4)如何用预期尾点浓度计算AUC,以预期尾点浓度Cn_p代替实测尾点浓度,Cn,(因为该点常在最低检测限附近,误差较,大),计算AUC(0-tn).,以Cn_p/zeta计算最后点(tn)之后的面,积.加上前面的AUC(0-tn),即AUC(0-).,为了防止混淆,NOLIN对符号作一些规定.,AUCo(0-tn),AUCo(0-)是实测值梯形法,AUCp(0-tn),AUCp(0-)是预期值梯形法,AUC的尾端计算,上图是积分法，以下图是梯形法,AUC,*,tn,A,U,C tn,Cmax,Tmax,Cp,Tp,AUC,o,*,inf,AUCo inf,AUC,p,*,inf,AUC,p,inf,合理,合理,CNp,CNp,(5)如何合理的计算静注时曲线前端预期值,曲线前端C0到C1的梯形计算在单纯梯形法中常考虑不周.,静注时C0点浓度无法准确测定.测出值常偏低(尚未充分分布或时间已过).应按前述作前端2-4点的lnC-T的直线回归,以相关系数(R)最大者为最正确.如R0.8那么取2点建回归线方程.,按最正确方程,估算零浓度C0_p,报告C0_p,及所取的点号Nc0,(6)如何计算非静注时曲线前端预期值,曲线前端C0到C1的梯形计算,应考虑滞后时间(lagT)的影响.在单纯梯形法中以C0或C1开始计算,考虑不周.,非静注时应按前述作前端3-4点的lnC-T作直线回归,以相关系数(R)最大者为最正确.如R0.8那么取2点建回归线方程.,按最正确方程,估算滞后时间(lagT),计算由lagT到T1的梯形面积.加上以后面积(由T1到Tn的面积),AUC,的前端计算,lagT,由,0,或,C1,算起,由,lagT,算起,由,C0,p,算起,由,C0,或,C1,算起,C0p,C1,C0,合理,合理,lagT,由,0,或,C1,算起,由,lagT,算起,由,C0,p,算起,由,C0,或,C1,算起,C0p,C1,C0,三 拟合优度检验 拟合优度检验的参数是:R2=1-(C-C)2/C2=1 相对误差平方和 故相对误差平方和越小越好.由于拟合优度的隐含权重是1/C2,而且房室数越多优度越好.无法进行房室及计算方法的分析比较.房室判断法引入了拟合参数,实用价值比 拟合优度检验好,较为常用.,四 房室数判定 1 AIC(Akaikes information Criterion,赤田判据)AIC=N*ln We+2P P是参数个数,N是点数,We是加权误差平方和 AIC与房室数,时间点数有关.比较全面 1)AIC小的房室为好.AIC为负值时越负越好.2)在F检验无统计意义时,取较少的房室数 3)各例房室数不同时,取多数的最正确房室数.缺乏之处是:1)在W=1时,AIC值与血浓单位有关.在W=1/C2时那么无关.而其他药代学参数那么根本无关.2)无法进行权重判别.,2 其他房室数判定法 SBC(Schuwart-Bayes Criterion,许贝氏判据)SBC=N*ln We+lnN*P P是参数个数,N是点数,We是加权误差平方和 SBC法修正了点数的影响,数学根据更为合.NOLIN已收入作为报告内容.但仍有AIC的二个缺乏之处.从量纲分析角度,可再作改进.SSC=N*ln(We*S)+lnN*P S=1/G(3-R),G是所有血浓的几何均数,R是权重分母指数+1,W=1/C2时R=3,W=1/C时R=2,W=1时R=1.SSC克服了AIC,SBC的缺乏,并可进行权重比较.,五 双峰现象的计算,1,判别是实验误差,还是确有双峰,.,1),第,2,峰前后,有,5,个点呈,V,形,小波动不算,2),在同样时间出现,.,在药后,3-4,小时,多与胆肠循环,胃肠循环有关,.,是再次吸收,.,在药后,7-9,小时,多与大肠吸收有关,.,是分段吸收,或胆汁中代谢物在大肠降解后再次吸收,.,双峰现象,ke,ka,ka,2,lagT,lagT,2,5,点呈,V,形,小波动不算,六,类似内源物的问题,1.,药物类似或等同内源物时,终末半衰期往往很长,.2.,房室模型拟合,常为多室模型,.,应尽量多取点数,.3.,应取内源物进行至少,24h,的血浓检测,作为校正,.4.,注意,:,用给药前血浓进行校正,是不妥的,.5.,实测值减内源值为校正值,6.,校正值可能为负,在,检出限范围内者可以不计,实测值,校正值,内源物,结束,谢谢,