结缔组织病和风湿性疾病第二章类风湿关节炎

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第九篇 结缔组织病和风湿性疾病,第二章,类风湿关节炎,（,Rheumatoid Arthritis，RA),学时数：2学时,1、掌握,RA,的临床表现、诊断和鉴别诊断,掌握,RA,的治疗,2,、熟悉,RA,的病理改变和实验室检查,3,、了解,RA,的病因、发病机制,讲授目的和要求,讲授主要内容,概述,病因,发病机制,病理,临床表现,实验室和其他检查,诊断标准,鉴别诊断,治疗,RA,是一个累及周围关节为主的系统性炎症性自身免疫病。主要表现为慢性、对称性、进行性多关节炎,关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳，侵犯关节软骨、骨和肌腱等，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧失,RA,多见于中年女性，患病率:我国,0.32%0.36%，,欧美为1%,60%,70%,的,RA,患者在活动期血清中出现类风湿因子（,rheumatoid factor,RF,）,概 述,尚不完全清楚,（一）感染因子：,改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达,活化,B,细胞、,T,细胞和巨噬细胞，释放细胞因子,分子模拟,(,molecular mimicry),（二）遗传倾向,流行病学调查显示有一定的遗传倾向,易感基因：,HLA-DR、HLA-DQ,以及,HLA,以外的某些基因被证明,与,RA,的发病、发展有关，即,RA,是一个多基因的疾病,病 因,机体免疫功能异常,抗原（,Ag）,进入人体,Th,细胞活化,分泌细胞因子等,B,细胞活化,浆细胞,分泌,RF,和其他抗体，形成免疫复合物,关节炎等炎症病变,抗原（,Ag）,滑膜的巨噬细胞活化，,Th,细胞浸润,IL-2、IFN-、TNF-、IL-1、IL-6、IL-8,增多,滑膜炎,滑膜细胞出现不正常凋亡过程,发病机制,RA,的基本病理改变,滑膜炎,（,synovitis,）,急性期滑膜炎：渗出性和细胞浸润,慢性期滑膜炎：滑膜细胞增生，间质层大量炎症细,胞浸润，,微血管新生，,血管翳,(,pannus),形成,软骨和,骨破坏,关节外病变的病理改变,血管炎,（,vasculitis,）,病 理,80%患者3550岁发病，女:男=3:1,起病缓慢、隐匿，少数急剧,呈慢性病程、反复发作,一般症状有低热、乏力、全身不适、体重下降等,关节炎特点：主要累及小关节，尤其是手的对称性多关节炎,临床表现,关节表现,晨僵,(,morning stiffness),持续时间较长，见于,95%,以上的患者，是病情活动指标之一,疼痛,(,pain),、,压痛,(,tenderness),对称性、持续性,关节肿胀,(,swelling),因关节腔内积液、关节周围软组织炎症或滑膜肥厚引起,关节畸形,(,joint deformity),晚期，如关节强直、尺侧偏斜、屈曲畸形等,梭形肿胀,天鹅颈样畸形,尺侧偏斜,峰谷畸形,颈椎受累,颈痛、活动受限，脊髓受压,肩、髋关节受累,局部疼痛和活动受限，很难发现肿胀,颞颌关节受累 讲话或咀嚼时疼痛加重，甚至张口受限,特殊关节表现,关节功能状态分级,（美国风湿病学会）,级：能照常进行日常生活和各项工作,级：可进行一般的日常活动和某种职业工作，,但参与其他项目活动受限,级：可进行一般的日常活动，但参与某种职业,工作或其他项目活动受限,级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限,1.类风湿结节(,rheumatoid nodules,),多位于关节隆突及受压部位的皮下，提示,RA,病情活动,2.类风湿血管炎,可出现在任何系统,3.肺损害,肺间质病变,肺结节样改变,胸膜炎,关节外表现,类 风 湿 皮 下 结 节,4.心脏损害,心包炎是最常见的心脏受累表现,5.胃肠道表现,上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损伤,6.肾损害,抗风湿药物可能引起肾损害；长期,RA,可并发淀粉样变性,7.神经病变,脊髓受压：由颈椎骨突关节的类风湿病变引起,腕管综合征：正中神经在腕关节处受压引起,多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起,8.,血液系统病变,贫血、白细胞减少、血小板增多或减少,Fetly,综合征（,Fetly syndrome,）,RA,伴有脾大、中性粒细胞减少等,干燥综合征（,Sj,gren,s,syndrome,SS）,约30%40%,RA,患者有继发性,SS,，表现为干燥性角结膜炎和口干燥征,实验室和其他检查,血常规,(,blood routine),轻至中度贫血。活动期可有血小板增高,红细胞沉降率,(,erythrocyte sedimentation rate,ESR),观察疾病活动性和严重性的指标,C,反应蛋白,(,C reactive protein,CRP),观察疾病活动性和严重性的指标,自身抗体检查,类风湿因子,（,rheumatoid facter,RF,）,有,IgM、1gG,和,IgA,型,临床,IgM,型,RF,多见，见于约70的患者，其滴度与,RA,的活动性和严重性呈比例,RF,也见于其他疾病，如其他结缔组织病、肺结核和恶性肿瘤等,5的正常人出现低滴度的,RF,抗角蛋白抗体,(,anti-keratin antibodies,AKA),抗核周因子,(,anti-perinuclear factors,APF),抗体,抗聚角蛋白微丝蛋白抗体,(,anti-filaggrin antibody,AFA),抗环瓜氨酸肽抗体,(,anti-cyclic citrullinated peptide antibody,anti-CCP),上述各抗体对,RA,的敏感性较,RF,低，特异性90，较,RF,高，有助于,RA,的早期诊断,抗角蛋白抗体谱,名称 阳性率（%）特异性（%）,RF 60,70 86,AKA 44,73 90,APF 48,66 92,AFA 47,69 93,anti-CCP 47,82 96,RA,相关的自身抗体,其他免疫学检查,免疫复合物(,immunocomplex,IC,),70患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和,RF,阳性的,RA,患者,补体(,complement,C,),急性期和活动期，患者血清补体升高；伴有血管炎者可出现低补体血症,关节滑液(,synovial fluid,),正常膝关节腔滑液不超过3.5,ml；,关节有炎症时滑液增多,正常滑液中,WBC,200,10,6,/,L，,粘度高；,关节炎滑液,WBC(,2000,75000),10,6,/L，,中性粒细胞占优势，粘度差,类风湿结节的活检,呈血管炎改变,其他辅助检查,关节,X,线检查,关节病变的分期,I,期 关节端的骨质疏松；,II,期 关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄；,期 关节面出现虫凿样破坏性改变；,期 关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直,CT：,可以显示在,X,线片上尚看不出的骨破坏,MRI：,可以显示关节软组织早期病变,ECT：,可显示全身骨骼及关节情况,影像学检查,关节影像,X,线,ECT,美国风湿病学会于1987年修订的,RA,分类标准,一些早期或不典型的患者，需结合,RA,临床特点，,结合抗角蛋白抗体谱等辅助检查进行综合分析,诊断标准,RA,分类标准 （美国风湿病学会1987年）,晨僵持续1小时(每天)，病程至少6周；,有3个或3个以上的关节肿，至少6周；,腕、掌指、近端指关节肿，至少6周；,对称性关节肿，至少6周；,有皮下结节；,手,X,线片改变(至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄)；,血清,RF,含量升高,满足4条或,4,条以上并排除其他关节炎即可诊断为,RA,鉴别诊断,强直性脊柱炎,(,ankylosing spondylitis，AS),银屑病关节炎,(,psoriatic arthritis，PA),骨关节炎,(,osteoarthritis，OA),痛风,(gout),结缔组织病所致的关节炎,如,SS,、系统性红斑狼疮（,SLE,）,其他病因的关节炎:风湿性关节炎，反应性关节炎等,治 疗,目的,减轻关节肿痛和关节外的症状,控制关节炎的发展，防止和减轻关节的破坏，,保持受累关节的功能,促进已破坏的关节骨的修复,措施：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要,早期诊断、早期治疗是,RA,治疗的关键,一般性治疗,休息,急性期关节制动,恢复期关节功能锻炼,心理康复治疗,药物治疗,(一,),非甾体抗炎药(,nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs,),作用机制：通过抑制环氧酶(,COX),的作用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用。,COX,有两种同功酶(,COX-1，COX-2),不能更改病程和预防关节破坏,不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障碍、肝肾损害等,注意事项：剂量个体化，,只有在一种,NSAIDs,足量使用1,2周后无效才更改为另一种,，,不宜同时服用两种,NSAIDs,。老年人宜选择半衰期短的,NSAIDs,DMARDs,具有,改善和延缓病情进展作用,，,较,NSAIDs,发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，,故又称慢作,用,药,RA,一经诊断即开始,DMARDs,治疗。,首选,甲氨蝶呤,（MTX,），并,将其作为联合治疗的基本药物。如患者对,MTX,不能耐受，可改来氟米特或其他,DMARDs,（二）改变病情抗风湿药,(,disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs),药物,起效时,间,(,个月,),常用剂,量,(,mg,),给药,途径,毒性反应,甲氨蝶呤,1,-,2,7.5,15,每周,口服,肌注,静注,胃肠道症状、口腔炎、皮疹、,脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒,性，肺间质变（罕见但严重，,可能危及生命）,柳氮磺吡,啶,1,-,2,1000,23,次,/,日,口服,皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道,不耐受。,对磺胺过敏者不宜服用,来氟米特,1,-,2,1020,1,次,/,日,口服,腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升,高，脱发、皮疹,氯喹,2,-,4,250,1,次,/,日,口服,头晕、头痛、皮疹、,视网膜毒,性、,心肌,损害，禁用于窦房结,功能不全，传导阻滞者,常用于,RA,的,DMARDs,啶,常用于,RA,的,DMARDs,药物,起效,时间,(,个月,),常用剂量,(,mg,),给药,途径,毒性反应,羟氯喹,2,-,4,200,1,2,次,/,日,口服,偶有皮疹、腹泻，罕有视网,膜毒性，禁用于窦房结功能,不全，传导阻滞者,金诺芬,4,-,6,3,1,2,次,/,日,口服,可有口腔炎、皮疹、骨髓抑,制、血小板减少、蛋白尿，,但发生率低，腹泻常见。,硫唑嘌呤,2,-,3,50,150,1,次,/,日,口服,骨髓抑制、偶有肝毒性、早,期流感样症状（如发热、胃,肠道症状、肝功能异常）,青霉胺,3,-,6,250,750,1,次,/,日,口,服,皮疹、口腔炎、味觉障碍、,蛋白尿、骨髓抑制、偶有严,重自身免疫病,强大的抗炎作用，可迅速缓解关节炎症状，改善关节功能。在,DMARDs,起效前发挥,“,桥梁,”,作用,适用于有关节外症状者或关节炎明显或急性发作者,GC,治疗,RA,的原则：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用,不良反应：向心性肥胖，痤疮，并发或加重感染，高血压，高血糖，精神症状等,（三,）,糖皮质激素,(,glucocorticoid,GC),1,、雷公藤,雷公藤多甙,10mg,20mg,tid,饭后服,不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高,2,、白勺总甙,白勺总甙,600mg,，,bid-tid,不良反应：大便次数增多，轻度纳差等,（四）植物药,1,、生物制剂，如抗肿瘤坏死因子,-,（,TNF-,）,（,1,）,infliximab,是,TNF-,的单克隆抗体,（,2,）,etanercept,是重组的人可溶性,TNF-,受体融合蛋白,2,、自体外周血干细胞移植,其他治疗,外科疗法,滑膜切除术,人工关节置换术,关节