反复流产治疗进展课件

单击此处编辑母版标题样式,精选课件,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,北京协和医院妇产科,辅助生育与产前诊断中心,北京协和医院妇产科,辅助生育与产前诊断中心,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,精选课件,*,反复流产,一次自发流产：,76%,会在下一次的妊娠中足月妊娠,两次自发性流产：足月妊娠的机会降至,70%,三次流产：足月妊娠的机会为,65%,四次自发性流产：,60%,的机会足月妊娠,精选课件,反复流产的病因,病因,明确者（50-60%）,遗传性,解剖性,内分泌,性,感染,性,体液,抗体（抗心磷脂抗体）,病因,不明者（40-50%）,免疫,抑制不足,母体,免疫反应,Raghupathy R.,Seminars in Immunology,2001;13:219-227.,精选课件,夫妇染色体异常,文献：,14%,0.8%,，染色体异常比一般人群高出,10,倍多,太原地区,1400,例习惯性流产夫妇中，染色体异常,73,例，占,5.21%,常染色体异常女性显著高于男性，性染色体异常男性显著高于女性,曹缵孙,等主编,1,妇产科综合征,1,第,1,版,1,北京,:,人民卫生出版社,2003;310344.,张月莲，等,.,太原地区,1400,例习惯性流产的关系夫妇的细胞遗传学研究,.,中国优生与遗传杂志,.2005,；,13,（,9,）,38-39,精选课件,胚胎染色体异常,314,份自然流产绒毛标本分析染色体核型，检出异常核型,130,例，检出率,41.4%,29,例,RPL,病史的夫妇共,38,次流产的绒毛标本，,14,例（,36.8,）染色体异常,北京协和医院,IVF/ICSI,后流产,绒毛染色体检查共,47,例,培养失败：,8,例,正常：,23,例,异常：,16,例，,39%,余世瑢，等,.314,例早期自然流产绒毛的染色体分析,.,中国优生与遗传杂志,.2000,，,8:48-51,唐振华,等,.,习惯性流产夫妇外周血及绒毛染色体分析,实用妇产科杂志,198;5:265-6,精选课件,精选课件,内分泌及代谢异常,黄体功能不全,多囊卵巢综合征,高浓度的,LH,导致卵母细胞过早成熟,高催乳素血症,直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能,糖尿病及甲状腺功能异常,?,精选课件,叶酸、,B,组维生素和同型半胱胺酸,同型半胱氨酸（,homocysteine,Hcy,）人类细胞和组织生长所必需的氨基酸，来自动物性食物蛋白质中的甲硫氨酸,叶酸、,VitB6,及,VitB12,参与,Hcy,的生物转换,维生素,B12,是蛋氨酸合成酶的辅酶,叶酸是体内甲基的供体,缺乏可导致,MTHFR,及,CBS,活性的降低，阻碍蛋氨再生成，造成了,Hcy,的蓄积,精选课件,高同型半胱氨酸,内皮毒性作用,自身氧化作用，产生羟自由基、过氧化氢等氧自由基,一氧化氮合成酶受到抑制,内皮细胞表型发生改变，干扰纤溶酶原激活物的结合位点,改变内皮细胞基因表达，诱导细胞凋亡,刺激血管平滑肌细胞增生,致血栓作用,促进血栓调节因子的表达,激活蛋白,C,和凝血因子,、,血小板内前列腺素合成增加，促进血小板粘附和聚集,脂肪、糖、蛋白代谢紊乱,精选课件,治疗,补充叶酸和维生素：研究发现即使叶酸水平未降低的患者，补充叶酸和维生素也可促进,Hcy,代谢,限制甲硫氨酸的摄入，饮食中减少动物蛋白摄入量,精选课件,妊娠,期淋巴细胞表面上的,P-,受体,Szekeres-Barth J.,Int Immunopharm,2001;1:1037.,V,1,CD56+,激活,V,1,CD56+,PR+,P,P,P,P,PIBF,+,(34,kDa,蛋白质),滋养层,精选课件,封闭因子的作用,Th1:T,辅助细胞1型,NK:,自然杀伤细胞,非对称抗体,Th1,向,Th2,转化,抑制,NK,细胞,精选课件,抗心磷脂抗体（,antiphosfolipid abtibosy,APA,）,50%60%,的,RPL,可能与免疫功能异常有关,抗磷脂抗体,抗细胞核抗体,甲状腺抗体,抗磷脂抗体综合征,(antiphosphlipidsyndrome,APS),：指抗磷脂抗体（,APA,）阳性并伴有血栓形成或病理妊娠的一组临床征象,精选课件,APA,升高的危害,凝血,作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生，促进血管收缩及血小板聚集,与血小板磷脂结合，诱导血小板的粘附与活化,与,2GP-1,的结合抑制了,2GP-1,的抗凝血活性,直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长,抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘,-HCG,合成和分泌减少,抑制滋养细胞增殖,减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸,RPL,中,APA,阳性率为,14.29%,，其中,2,次流产者为,12.73%,，而,3,次以上流产者为,15.18%,，而正常妇女,ACA,检出率为,6.73,肖云山，林其德,.,自身免疫型习惯性流产的病因、病机、诊断和治疗,.,实用妇产科杂志，,2005,21:72-74,精选课件,RPL,的免疫学检查和干预的评价,检测,治疗,被证实的,狼疮抗凝,对抗磷脂抗体综合症抗凝治疗,抗心磷脂抗体水平（,IgG,或,IgM,）,有潜在前景但研究不充分的,抗磷脂酰丝氨酸水平,补充孕酮,NK,细胞检测,给少数病人静脉注射免疫球蛋白,抗,-2-,糖蛋白,1,水平,强的松,误导的、无效的或潜在有害的,使用过多的抗体组合,抗父系细胞毒抗体,白细胞注射治疗,混合淋巴细胞培养活性实验,白细胞抗体检测,父系,HLA,配型,外周,Th1/Th2,细胞因子谱,抗核抗体检测,精选课件,RPL,临床检测项目,绒毛染色体：明确是否为散在偶发因素,遗传因素：双方染色体,感染因素：,TORCH,、,TB,相关检查,内分泌代谢因素,月经,2,4,天：,FSH,、,LH,、,PRL,、,E,2,、,T,黄体中期：（,E,2,、,P,）,3,次,甲状腺功能,空腹和餐后,2,小时血糖,血叶酸、,VitB12,、红细胞内叶酸、同型半胱氨酸,解剖因素：子宫输卵管碘油造影,免疫因素,抗心磷脂抗体,狼疮抗凝物,血型、,Rh,因子,精选课件,原因不明的,RPL,严格排除已知病因,50%,以上原因不明,目前认为与同种免疫有关,胎母界面滋养细胞,HLA-G,、,HLA-C,和,HLA-E,抗原的表达,蜕膜免疫调节细胞及其相关的免疫抑制因子等,封闭抗体,目前的检查方法尚有待完善，还不能作为检测指标,精选课件,抗凝治疗,针对,APA,（）,方法,阿司匹林,肝素,精选课件,抗凝治疗方法,肝素,25mg,100mg/,日或低分子肝素,5000iu,皮下注射，每日,2,次,治疗,3,个月，孕后持续用药至危险期之后或孕,3,个月，使用肝素时需监测凝血指标,安全性,阿司匹林,100mg/,日以下的剂量对胎儿无致畸作用,不会造成出血倾向,精选课件,免疫抑制剂,泼尼松,国内常用剂量：,2.5mg,10mg/,日,国外常用剂量：,20mg,30mg/,日,疗程,孕前,3,个月或确定妊娠开始,过危险期或孕,3,个月停，亦有整个孕期连续使用,疗效尚不能确定,精选课件,糖皮质激素,202,名反复流产患者,随机分为阿司匹林组和泼尼松组,有各种抗体问题,抗核抗体,抗,DNA,抗体,抗淋巴细胞抗体,抗心磷脂抗体,狼疮抗凝物,usage,rate of live birth,prednisone,0.5 to 0.8 mg per kilogram of body weight per day,66%,aspirin,100 mg per day,56%,(P0.05),Regan,L,Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2000,尽管糖皮质激素有抗炎和,免疫抑制的作用，,但在预防反复流产方面，,尚未见到明确的作用,精选课件,免疫治疗,同种免疫型,自身免疫型,特殊类型,精选课件,主动免疫治疗,免疫原采用丈夫或健康无关第三个体淋巴细胞,每疗程包括,2,次，每次免疫剂量为,2010,6,3010,6,个淋巴细胞，每次免疫间隔时间,3,周,孕前及孕后各一疗程,精选课件,免疫治疗的系统分析,20,项高质量临床研究的系统分析显示，与对照组相比行免疫治疗组的活产率无明显提高,Porter,TF.Immunotherapy for recurrent miscarriage.Cochrane Database Syst Rev,2006,免疫治疗类型,OR and 95%CI,研究数目,参加人数,男方淋巴细胞免疫,OR 1.23,95%CI 0.89-1.70,12,641,第三方淋巴细胞免疫,OR 1.39,95%CI 0.68-2.82,3,156,滋养层膜滴注免疫球蛋白,OR 0.40,95%CI 0.11-1.45,1,37,静脉内滴注免疫球蛋白,OR 0.98,95%CI 0.61-1.58,8,303,精选课件,3,项,RCT,研究和,2,项队列研究，关于免疫治疗与对照组的比较,特别针对,IVF,后流产的患者,参加者共,373,名,静脉内滴注免疫球蛋白的患者与未治疗对照组相比活产率明显提高,Clark,DA.J Assist Reprod Genet,2006,免疫治疗的系统分析,精选课件,各研究间差异大,免疫治疗制剂不同,治疗时间不同（受孕前、受孕后、受孕前后）,剂量不同,患者的免疫异常类型不同,有些对照组接受附加治疗，如肝素和阿司匹林，还有些对照组无任何治疗,国内研究的妊娠成功率普遍高于国外研究,研究组中多无绒毛染色体检查,大多采用联合治疗,免疫治疗相关研究的问题,因此，免疫治疗的,确切方法和效果尚不明确,精选课件,孕妇,剂量,早孕期流产率,活产率,泼尼松,黄体酮,阿司匹林,叶酸,50,20 mg/,日,20 mg/,日,100 mg/,日,5 mg,隔日一次,19%,77%,对照组,52,63%,35%,联合治疗（标准治疗、鸡尾酒疗法）,(P=0.04),Tempfer,CB.,Fertil Steril 2006,精选课件,不明原因,RPL,治疗,阿司匹林,75,100mg/,日,泼尼松,2.5mg,10mg/,日,叶酸,1mg/,日或复合维生素微量元素,1,/,日,三个月后试妊娠,BBT,升高,5,日后地屈孕酮,10mg,每日,2,次,上述药物应用至孕,3,个月,精选课件,Summary,RPL,需要全面检查原因，绒毛染色体十分重要,治疗需针对病因个体化进行,孕激素为免疫耐受的基础,抗磷脂综合征患者的抗凝治疗受到多数文献的肯定,免疫抑制剂和免疫治疗可能只针对某些特定人群有效，但目前缺乏必要的准确检查手段,在更准确，更有针对性的检查方法问世之前，联合治疗可能是一种选择,精选课件,谢谢！,精选课件,