白血移植术后复发的防治

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,AML,异基因造血干细胞移植术后复发的防治,文献复习,异基因造血干细胞移植是目前有可能治愈白血病的重要临床方法，但移植后白血病复发仍是临床面临的一个重要问题。传统的,HLA,相合清髓性,allo-HSCT,后白血病的复发率越,20%,，,HLA,相合的非清髓性,allo-HSCT,复发率约,18%,。约,1/3,复发的,AML,和半数以上的,ALL,患者表现为髓外复发。,Allo-HSCT,后白血病复发的原因及机制,allo-HSCT,后白血病复发主要（,95%,）为受者型或混合嵌合体型复发，极少数为供者型复发，复发的原因主要与移植时机、移植前疾病的状态、预处理方案、移植物抗白血病（,GVL,）效应的强弱有关。,Allo-HSCT,后白血病复发的原因及机制,一、移植时机,AL,首次缓解、,CML,慢性期行,HSCT,复发率低，,EBMT,的资料显示，,CML,慢性期、加速期、急变期的,2,年复发率分别为,18%,、,28%,、,38%,。,ALL-CR1,与非,ALL-CR1,移植后复发率分别为,12%,和,77%,，,Ph+ ALL-CR1,和非,Ph+ ALL-CR1,移植后复发率分别为,45%,和,85%,。,二、移植前疾病缓解状态,处于,CR,较非,CR,期复发率低，预后好。有作者分析儿童进展性急性髓系白血病患者移植前疾病状态对移植的影响，发现移植前处于,CR,的复发率和,5,年无病生存率（,DFS,）分别为,42%,和,58%,，而非,CR,期患者复发率和,DFS,分别为,74%,和,9%,。,三、预处理强度,清髓性方案的复发率低于减低预处理强度或非清髓性方案。非清髓性的异基因,HSCT,降低了预处理剂量，不能有效清除白血病细胞，复发率较清髓性移植高。有作者对所谓真正非清髓预处理方案及减低剂量预处理方案进行了有区别的研究，他分别采用非清髓性方案。减低预处理剂量方案治疗急、慢性白血病，复发率分别为,61%,、,30%,。考虑其原因为减低预处理的移植相对真正的非清髓移植加大了预处理强度，加强了对白血病细胞清除，有利于控制疾病进展、减少复发。,考虑其,四、移植物抗宿主病（,GVHD,）与移植物抗白血病效应 （,GVL,）,GVHD,的患者有较强的,GVL,白血病复发率明显减低。在非清髓移植时由于供者的造血干细胞及免疫活性逐步植入可产生免疫耐受，使移植物抗宿主病减轻，却可能会影响,GVL,的发挥，增加白血病复发率。,GVL,是,HSCT,根治白血病的主要机制，然而由于,GVL,与,GVHD,有一些共同的病理机制，二者常联系在一起。故必须在增强,GVL,效应的同时减轻,GVHD,才有可能降低移植后复发率，提高,DFS,。还有外周血干细胞具有更强的,GVL,效应，故接受外周血干细胞移植较骨髓移植的复发率低。,以移植后复发时间划分，,100,天以内的复发称“早期复发”，,100,天以后的复发称为“晚期复发”。,1.,早期复发的原因及机制：多见于疾病处于未缓解状态或缓解后未进行巩固治疗即行移植者，此阶段体内肿瘤细胞负荷较重。预处理强度不够或,/,和输入细胞数目不足，受者的造血或,/,和免疫功能未彻底摧毁，表现宿主排斥移植物。,2.,晚期复发的原因及机制：移植后免疫重建是一个相对漫长的过程，若免疫抑制治疗措施较强，则可导致移植物抗白血病效应下降。过继免疫不力，以上的原因常表现为复发发生时受者呈混合嵌合体状态。受体造血微环境的影响。,其可能机制：造血调控及造血微环境等因素的改变，即正常供者,HSC,植入后受到受者造血微环境（基质细胞、细胞因子,）的异常调控而诱其恶变；,供者型白血病与原白血病无关，主要受到过多移植抗原刺激，特别是,T,淋巴细胞减少状态下（例如,CSA,治疗、,ATG,治疗等），使供者淋巴细胞出现克隆恶性转变；,供者源白血病可能从受者转导或获得。,移植后白血病复发的预防,预防移植后白血病复发的主要策略是促进免疫重建。影响移植后受者免疫重建的主要因素如下：,供受者,HLA,抗原的相合性，已证实,HLA,相合与否对移植后受者的免疫功能重建存在相关性，而且同胞,HLA,相合的移植后免疫重建明显快于非血缘供者；去,T,细胞或用抗,T,细胞抗体预处理和防治,GVHD,者，其免疫重建慢；移植前后供受者合并某些慢性感染，例如,CMV,感染，乙肝感染等，其移植后免疫重建也较慢。,促进免疫重建的方法：,1.,细胞因子 目前广泛应用于临床的细胞因子是,IL-2,。文献报道的剂量是,（,24,）,105U/m2.d,，每天为一疗程，持续,23,月。存在的问题：,AML,的,IL-2,治疗疗效优于,ALL,，其敏感性差别的机制未明；,IL-2,对预防复发可能优于复发后治疗，但欠缺大样本和长期疗效的报告。,2.,过继免疫治疗 过继免疫治疗预防移植后白血病复发的主要机制是清除受者体内的,MRD,。体外扩增,MHC,非限制性细胞是目前免疫治疗的主要策略：,免疫细胞和多种细胞因子诱导产生的杀伤细胞（,CIK,）在体外大量扩增后，输入患者体内发挥抗肿瘤效应。,国外报告,9,例自体,HSCT,后复发的淋巴瘤患者接受,CIK,细胞治疗，其中,3,例接受,9.4109 CD3+,细胞数患者，,2,例获得缓解；北京人民医院对,22,例化疗后获得完全缓解和,7,例反复化疗或,HSCT,后部,分缓解或复发的,AL,患者采用,CIK,治疗，,3,例,NR,者,CIK,治疗后仍,NR,，,10,例,MRD,在治疗,1,疗程后消失。,体外扩增,DC,细胞、,NKT,细胞过继免疫治疗，前者主要用于实体瘤，由于白血病肿瘤细胞的抗原性不稳定其疗效不佳；后者目前处于实验研究阶段。供者淋巴细胞输注（,DLI,）是目前最重要的过继免疫治疗手段，既可用于预防移植后复发，又可用于移植后复发的治疗，其主要并发症是,GVHD,和全血细胞减少。,移植后复发的治疗,移植后白血病复发，首先应确定体内供受者细胞比例状态，以制定合适的治疗方案,1,、停用免疫抑制剂 复发发生时，停用环孢素可以增加供者免疫细胞的,GVL,效应，可以作为治疗疾病进展相对较缓慢且对,GVL,效应敏感患者的第一步措施。,移植后复发的治疗,2,、供者淋巴细胞输注 同基因,HSCT,移植的复发率高于异基因,HSCT,移植，,EBMT,统计,2254,例白血病患者骨髓移植,(BMT),后,GVHD,与复发的关系：,allo-BMT,后,3,年复发率在无,GVHD,为,25%,，只有急性,GVHD,为,22%,，只有慢性,GVHD,为,10%,，急慢性,GVHD,都有者仅,7%,。于是移植专家利用,DLI,来诱发，增加,GVL,从而治疗,/,降低复发。,DLI,输注剂量是目前关注的重点。目前常用的是剂量递增，不同疾病种类的起始剂量差别很大，一般是,2107/L mnc/kg,，开始递增，但适合的,DLI,剂量仍在讨论中。最近欧洲协作组回顾性分析：,DLI,组,2,年,EFS,为,21%,，非,DLI,组仅为,9%,；预后好的因素包括：年龄,37,岁，复发发生于移植后,5,个月以上，复发后使用,DLI,；在,DLI,受者中，复发中时骨髓中白血病细胞,35%,，女性，预后较好的融合基因和予,DLI,后,CR,速度。,3,、化疗 应根据复发时病情、疾病类型、既往化疗方案等情况决定化疗方案，一般认为，早起复发者对化疗不敏感，且化疗毒性大，化疗相关死亡率很高。且化疗大不大根治的目的，只能作为第二次移植的基础。,4,、第二次移植 是最强的治疗，疗效取决复发时间、疾病状态、既往化疗强度和患者一般情况耐受。早起复发及疾病处于进展者再次移植的相关死亡率很高。,EBMT,及法国一个多中心研究总结：一次移植后,6,月内复发,2,年的,EFS,仅为,7%,，,6,个月后复发者为,28%,。移植时年龄,14,岁，复发发生在,1,年之后，,HLA,相同的女性供者，移植后无急性,GVHD,，有慢性,GVHD,者疗效较好。,谢谢！,