工艺中常见问题与对策

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,工艺研究中常见问题与对策,北京中医药大学 中药学院,倪 健,常见问题分类,1、资料:实验内容与格式,2、药材前处理中的问题,3、提取纯化中的问题,4、制剂成型中的问题,5、中试的问题,1、资料:实验内容与格式,资 料 内 容 与 顺 序,【,处方,】药物顺序、剂量、脚注、药物名称,【,制法,】工艺参数,【,工艺流程,】关键工艺条件,【,工艺研究,】,药材鉴定与前处理、剂型选择、提取工艺研究、成型工艺研究,【,中试研究,】,【,参考文献,】,2、药材前处理中的问题,药材前处理,2-1药材鉴定与检验,（1）依据,（2）无法定标准原料,（3）多来源药材的处理,（4）原料标准过于简单的情况处理,（5）含有特殊管理药物的处理,（6）含有濒危物种药材的处理,野生药材保护,国家对野生药材实行保护、采猎结合的原则,野生药材物种分级,一级：濒临灭绝的稀有珍贵野生药材物种,虎骨、豹骨、羚羊角、梅花鹿茸,二级：分布区域缩小、资源处于衰竭状态的重要野生药材物种,马鹿茸、麝香、熊胆、穿山甲、蟾蜍、哈士蟆油、金钱白花蛇、乌梢蛇、蕲蛇、蛤蚧、甘草、黄连、人参、杜仲、厚朴、黄柏、血竭,野生药材物种分级,三级：资源严重减少的主要常用野生药材物种,川（伊 ）贝母、刺五加、黄芩、天冬、猪苓、龙胆草、防风、远志、胡黄连、肉苁蓉、秦艽、细辛、紫草、五味子、蔓荆子、可子、山茱萸、石斛、连翘、羌活,禁止采猎一级,采猎二、三级：采药证、不得在禁止采猎区、采猎期及禁用工具采猎。,药材,前,前处,理,理,2-2药,材,材的,炮,炮制,与,与加,工,工,（1,）,）方,法,法与,目,目的,（2,）,）标,准,准,（3,）,）无,法,法定,标,标准,的,的处,理,理：,阐,阐明,科,科学,性,性和,可,可行,性,性。,3、,提,提取,纯,纯化,中,中的,问,问题,影响,浸,浸提,的,的因,素,素,1,药,药材,粒,粒度6,浓,浓度,梯,梯度,2,药,药材,成,成分7,溶,溶剂,用,用量,3,药,药材,浸,浸润8,溶,溶剂pH,4,浸,浸提,温,温度9,浸,浸提,压,压力,5,浸,浸提,时,时间10,新,新技,术,术应,用,用,中药,提,提取,纯,纯化,过,过程,中,中存,在,在的,主,主要,问,问题,工艺,的,的随,意,意性,生产,设,设备,落,落后,与,与各,环,环节,的,的配,套,套性,各环,节,节质,量,量控,制,制技,术,术与,方,方法,整个,生,生产,过,过程,的,的优,化,化与,集,集成,自动,化,化程,度,度,造成,结,结果:中,成,成药,质,质量,与,与疗,效,效不,稳,稳定,、,、重,复,复性,差,差。,中药,提,提取,各,各环,节,节存,在,在的,问,问题-1,药材,投,投料,问,问题,：,：,不考,虑,虑不,同,同批,次,次药,材,材之,间,间的,差,差别,。,。,解决,方,方法,：,：,1、GAP保,障,障药,材,材,2、GMP保,障,障药,材,材的,炮,炮制,3、,试,试用,混,混配,技,技术,中药,提,提取,各,各环,节,节存,在,在的,问,问题-2,提取,问,问题,：,：,1、,加,加热,时,时间,长,长，,提,提取,温,温度,和,和时,间,间终,点,点不,能,能很,好,好控,制,制,2、,提,提取,效,效率,低,低,3、,质,质量,不,不稳,4、,提,提取,率,率差,异,异大,5、,原,原料,和,和能,量,量消,耗,耗大,解决,方,方法,：,：,1、,采,采用,或,或改,进,进设,备,备。,综,综合,控,控制,药,药材,的,的投,料,料、,溶,溶剂,的,的加,入,入量,和,和保,持,持量,、,、提,取,取时,间,间与,温,温度,、,、提,取,取状,态,态等,。,。,2、,试,试行,提,提取,过,过程,的,的自,动,动控,制,制和,在,在线,检,检测,；,；建,立,立每,个,个品,种,种的,提,提取,工,工艺,模,模式,。,。,中药,纯,纯化,各,各环,节,节存,在,在的,问,问题-3,问题,；,；,忽略,步,步骤,的,的合,理,理性,、,、成,分,分保,留,留率,、,、可,行,行性,、,、可,靠,靠性,、,、安,全,全性,1、,纯,纯化,方,方法,的,的评,价,价,2、,纯,纯化,的,的针,对,对性,3、,各,各环,节,节的,连,连续,性,性,解决,方,方法:,1、,综,综合,评,评价,指,指标,2、,在,在线,检,检测,3、,过,过程,的,的综,合,合控,制,制与,集,集成,提取,纯,纯化,过,过程,中,中的,质,质量,控,控制,举,举例,提取,过,过程,中,中试,行,行跟,踪,踪检,测,测:,工艺参数,检,检测系统,质量参数,检,检测系统,。,。,工艺参数,主,主要有：,水分、密,度,度、粘度,、,、pH、,醇,醇量、重,量,量、温度,、,、时间、,压,压力、液,位,位、流量,质量参数,主,主要有：,成分含量,质量参数,测,测定方法,：,：,干燥的影,响,响 1,干燥过程,水分内部,扩,扩散和表,面,面气化过,程,程,等速阶段,和,和降速阶,段,段,温度,干燥的影,响,响 2,温度较高,的,的方法,烘干法、,鼓,鼓式干燥,法,法、,红外干燥,法,法、微波,干,干燥法,喷雾干燥,法,法、沸腾,干,干燥法,常温干燥,法,法,吸湿干燥,法,法,温度较低,的,的干燥法,减压干燥,法,法,冷冻干燥,法,法,温度对药,物,物灭菌的,影,影响,温度对药,物,物灭菌的,影,影响,高温灭菌,法,法,干热灭菌,法,法（火焰,、,、干热空,气,气）,较高温灭,菌,菌法,常温灭菌,法,法,湿热灭菌,法,法（热压,、,、流通蒸,气,气、煮沸,、,、低温间,歇,歇）、微,波,波灭菌法,紫外线灭,菌,菌法、,辐射灭菌,法,法、化学,灭,灭菌法,温度对药,物,物成分的,影,影响,温度对药,物,物成分的,影,影响1,根据Vant,经验规,则,则：温度,每,每升高10，反,应,应速度增,加,加约24倍。,温度影响,药,药物成分,的,的途径：,水解：,氧化：,变旋：,变性：,挥发：,温度对药,物,物成分的,影,影响2,温度对药,物,物变旋的,影,影响：,药典P628：颠,茄,茄流浸膏,的,的制备,取颠茄草,粗,粗粉1000g，,用,用85%,乙,乙醇作溶,剂,剂，浸渍48小时,，,，以每分,钟,钟13ml的速,度,度缓缓渗,漉,漉，收集,初,初漉液3000ml，另器,保,保存。继,续,续渗漉，,使,使生物碱,完,完全漉出,，,，续漉液,作,作下次渗,漉,漉的溶剂,用,用。,将初漉液,在,在60,减,减压回收,乙,乙醇，,放冷至室,温,温，分离,除,除去叶绿,素,素，,漉液在60 70 蒸,发,发至稠膏,状,状。,温度对药,物,物成分的,影,影响,药材,测定成分,原液（）,常压浓缩干燥,减压浓缩干燥,逆流提取喷雾干燥,大黄,大黄素葡萄糖甙,100,41.4,51.6,96.8,黄连,小檗碱/黄连碱,100,34.5/6.3,37.5/12.0,94.5/ 93.7,黄芩,黄芩甙,100,77.4,77.6,98.5,温度对药,物,物成分的,影,影响4,提取方法,黄柏提取液中小檗碱含量,常温渗漉（25，0.5%的硫酸）,3.550.082,60渗漉（60，0.5%的硫酸）,4.150.110,煎煮（100，0.5%的硫酸）,1.260.40,温度对药,物,物成分的,影,影响5,烘干温度,对元香止,痛,痛丸中成,分,分的影响,指标,药粉,60烘干（6h）,80烘干（4h）,延胡索乙素,3.46,3.42,3.02,茴香醚,30.454,12.41,6.215,挥发油总量,1.151,0.827,0.786,温度对药,物,物成分的,影,影响6,药典复方,丹,丹参片的,制,制备：,取丹参提,取,取3次，,第一次加,乙,乙醇回流1.5小,时,时，滤过,，,，滤液回,收,收乙醇，,浓,浓缩至相,对,对密度1.30（5560）；,第二次加50%乙,醇,醇回流1.5小时,，,，滤过；,第,第三次加,水,水回流2,小,小时，滤,过,过，合并,第,第二、第,三,三次滤液,，,，回收乙,醇,醇，浓缩,至,至相对密,度,度1.40 （5560,），再,与,与上述第,一,一次的浓,缩,缩液合并,，,，混匀，,制,制成相对,密,密度1.351.39的,丹,丹参浸膏,（,（5560）,。,。将三七,粉,粉碎成细,粉,粉，与丹,参,参浸膏拌,匀,匀，干燥,，,，制粒，,将,将冰片研,细,细，与上,述,述颗粒混,匀,匀，压制,成,成1000片，或包糖衣，即得。,实验设计,方,方法中的,问,问题,实验中经,常,常采用单,因,因素实验,设,设计法、,多,多因素实,验,验设计法,（,（正交设,计,计法、均,匀,匀设计法,、,、球面对,称,称设计法,）,）,问题：,（1）因,素,素水平选,择,择不当,（2）样,本,本量不符,合,合要求,（3）指,标,标选择不,合,合理,（4）评,价,价方法不,妥,妥当,（5）重,复,复和放大,实,实验,4、制剂,成,成型中的,问,问题,剂型选择,中,中的合理,性,性,合,理,性,问,题,在尊重传,统,统组方、,用,用药理论,与,与经验的,基础上，,以,以满足临,床,床医疗需,要,要为宗旨,，,，,通过对药,物,物理化性,质,质、剂型,特,特点、,生物特性,等,等方面综,合,合分析进,行,行选择,全面考虑,与,与药品安,全,全性、有,效,效性、,质量可控,性,性等相关,的,的各种因,素,素,剂型选择,中,中的其他,问,问题,（1）制,剂,剂处方前,期,期研究：,文,文献或实,验,验数据,（2）新,技,技术与新,方,方法的使,用,用,（3）传,统,统用药经,验,验中应用,很,很少的注,射,射剂等剂,型,型,（4）剂,型,型改变中,的,的新旧剂,型,型的对比,药物成型,中,中的问题,（1）辅,料,料选择的,盲,盲目性,依据、目,的,的、辅料,性,性质、种,类,类、规格,、,、用量、,与,与药物之,间,间的作用,等,等。,（2）辅,料,料的标准,（3）剂,型,型制备的,评,评价指标,与,与评价方,法,法,（4）剂,型,型制备中,的,的设备、,工,工艺参数,（5）批,间,间质量差,异,异,（6）剂,型,型稳定性,（7）药,物,物与内包,装,装材料的,相,相溶性,（8,）,）,实,实,验,验,室,室,与,与,中,中,试,试,和,和,生,生,产,产,的,的,衔,衔,接,接,5,、,、,中,中,试,试,的,的,问,问,题,题,中,试,试,的,的,问,问,题,题,（1,）,）,规,规,模,模,（2,）,）,批,批,次,次,（3,）,）,样,样,品,品,质,质,量,量,（4,）,）,场,场,地,地,（5,）,）,设,设,备,备,、,、,环,环,境,境,等,等,条,条,件,件,9,、静夜四,无,无邻，荒,居,居旧业贫,。,。12月-2212月-22,Thursday, December 29, 2022,10,、雨中黄叶,树,树，灯下白,头,头人。13:07:3013:07:3013:07,12/29/20221:07:30 PM,11,、,以,以,我,我,独,独,沈,沈,久,久,，,，,愧,愧,君,君,相,相,见,见,频,频,。,。,。,。12,月,月-2213:07:3013:07,Dec-2229-Dec-22,12,、故人江海,别,别，几度隔,山,山川。13:07:3013:07:3013:07,Thursday,December 29, 2022,13,、,乍,乍,见,见,翻,翻,疑,疑,梦,梦,，,，,相,相,悲,悲,各,各,问,问,年,年,。,。,。,。12,月,月-2212,月,月-2213:07:3113:07:31,December29,2022,14,、他乡生白,发,发，旧国见,青,青山。29 十二,月,月 20221:07:31 下午13:07:3112月-22,15,、比不,了,了得就,不,不比，,得,得不到,的,的就不,要,要。十二月221:07 下,午,午12月-2213:07,December29,2022,16,、行动出,成,成果，工,作,作出财富,。,。2022/12/29 13:07:3113:07:31,29 December2022,17,、做前，能,够,够环视四周,；,；做时，你,只,只能或者最,好,好沿着以脚,为,为起点的射,线,线向前。1:07:31 下午1:07,下,下午13:07:3112月-22,9,、没有,失,失败，,只,只有暂,时,时停止,成,成功！,。,。12月-2212月-22,Thursday,December29, 2022,10,、很多事情,努,努力了未必,有,有结果，但,是,是不努力却,什,什么改变也,没,没有。13:07:3113:07:3113:07,12/29/20221:07:31 PM,11,、成功就是,日,日复一日那,一,一点点小小,努,努力的积累,。,。12月-2213:07:3113:07,Dec-2229-Dec-22,12,、世间,成,成事，,不,不求其,绝,绝对圆,满,满，留,一,一份不,足,足，可,得,得无限,完,完美。,。,。13:07:3113:07:3113:07,Thursday,December29, 2022,13,、不知香积,寺,寺，数里入,云,云峰。12月-2212月-2213:07:3113:07:31,December 29, 2022,14,、,意,意,志,志,坚,坚,强,强,的,的,人,人,能,能,把,把,世,世,界,界,放,放,在,在,手,手,中,中,像,像,泥,泥,块,块,一,一,样,样,任,任,意,意,揉,揉,捏,捏,。,。29,十,十,二,二,月,月20221:07:31,下,下,午,午13:07:3112,月,月-22,15,、楚塞三,湘,湘接，荆,门,门九派通,。,。十二月221:07,下,下午12月-2213:07,December29,2022,16,、,少,少,年,年,十,十,五,五,二,二,十,十,时,时,，,，,步,步,行,行,夺,夺,得,得,胡,胡,马,马,骑,骑,。,。,。,。2022/12/2913:07:3113:07:31,29December2022,17,、空,山,山新,雨,雨后,，,，天,气,气晚,来,来秋,。,。1:07:31,下,下午1:07,下,下,午,午13:07:3112,月,月-22,9,、杨柳,散,散和风,，,，青山,澹,澹吾虑,。,。12月-2212月-22,Thursday,December29, 2022,10,、,阅,阅,读,读,一,一,切,切,好,好,书,书,如,如,同,同,和,和,过,过,去,去,最,最,杰,杰,出,出,的,的,人,人,谈,谈,话,话,。,。13:07:3113:07:3113:07,12/29/20221:07:31PM,11,、越是没,有,有本领的,就,就越加自,命,命不凡。12月-2213:07:3113:07,Dec-2229-Dec-22,12,、越是无能,的,的人，越喜,欢,欢挑剔别人,的,的错儿。13:07:3113:07:3113:07,Thursday,December 29, 2022,13,、知人,者,者智，,自,自知者,明,明。胜,人,人者有,力,力，自,胜,胜者强,。,。12月-2212月-2213:07:3113:07:31,December29,2022,14,、,意,意,志,志,坚,坚,强,强,的,的,人,人,能,能,把,把,世,世,界,界,放,放,在,在,手,手,中,中,像,像,泥,泥,块,块,一,一,样,样,任,任,意,意,揉,揉,捏,捏,。,。29,十,十,二,二,月,月20221:07:31,下,下,午,午13:07:3112,月,月-22,15,、,最,最,具,具,挑,挑,战,战,性,性,的,的,挑,挑,战,战,莫,莫,过,过,于,于,提,提,升,升,自,自,我,我,。,。,。,。十,二,二,月,月221:07 下,午,午12月-2213:07,December29,2022,16,、业余生,活,活要有意,义,义，不要,越,越轨。2022/12/29 13:07:3113:07:31,29 December2022,17,、一个人即,使,使已登上顶,峰,峰，也仍要,自,自强不息。1:07:31 下午1:07,下,下午13:07:3112月-22,MOMODA POWERPOINT,Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. 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