生物化学细胞内信息传递途径

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,5.1 鸟苷酸环化酶(,GC,)cGMP途径,5.1.1 cGMP的产生与GC,GC,GTP cGMP,膜结合型GC,(bGC),GC有两种类型,胞浆可溶性GC,(sGC),5.1.1 膜结合型鸟苷酸环化酶（bGC）,bGC,是一种分子量约为120KD、横跨细胞膜的单链糖蛋白，,有GC-A、B、C和Ret-GC 4个亚型。,ANP,BNP,肠毒素,bGC,GTP cGMP,激活,5.1.2,胞浆可溶性鸟苷酸环化酶,（sGC）,sGC是由,和两个亚基构成的异二聚体，约150KD，分子中含有与膜结合型GC同源的催化结构域。,sGC活性受NO激活,:,NO sGC,GTP,cGMP,(+),5.2 cGMP作用,5.2.1 ANP受体cGMP信息传递,ANP鸟苷酸环化酶型受体，130KD的单链磷酸化蛋白,PKG,效应蛋白P,调节水盐代谢,5.2.2 NO sGC cGMP途径,参与调节血管平滑肌松弛,Ach,血管内皮细胞膜,MR PLC,IP,3,Ca,2+,Ca,2+,-CaM NOS NO,进入平滑肌细胞,NO,sGC,cGMP,PKG,质膜磷蛋白,P,质膜,Ca,2+,泵 胞内,Ca,2+,平滑肌松弛,（2）参与调节记忆形成,(NO作为一种逆行信使),基础状态下，中枢NANC神经元中有,少量NOS,产生,少量NO,扩散至突触前神经末梢 使突触前释放,Glu,Glu作用于突触后膜NMDA-R 引起Ca,2+,内流 胞内,Ca,2+,Ca,2+,-CaM,进一步激活NOS,NO,逆行扩散入突触前神经末梢,sGC cGMP,Glu释放 形成LTP 建立长期记忆。,5.2.3 cGMP调节阳离子通道,脊椎动物视杆细胞内:,在黑暗条件下，,胞内cGMP处于高水平,cGMP与Na,+,/Ca,2+,通道结合 打开离子通道 Na,+,、Ca,2+,内流 细胞去极化,释放神经递质；,接受光刺激后，,经过Rh-Gt-PDE作用 cGMP被水解 胞,内cGMP水平,从阳离子通道蛋白上脱落下来 离子通道关闭,细胞超极化神经递质释放减少。,5.2.4 调节环核苷酸磷酸二酯酶活性,cGMP在许多组织中是通过调节PDEs活性而发挥作用，,目前知道至少有三种PDE活性受cGMP调控：,cGS-PDE,cGMP刺激的PDE,cGB-PDE,cGMP结合的PDE,cGI-PDE,cGMP抑制的PDE,胞内受体途径,6.1,胞内受体定位与活化,GR,主要存在于胞浆内,一些脂溶性激素,MR,未定论,PR,、,ER,、,AR,TR,、,VDR,、,RAR,存在于胞核内,(核受体),6.2 胞内受体与靶基因,N端 转录激活域,胞内受体 中部 DNA结合域,（三大功能域）,C端 激素结合域,6.2.1 激素反应元件,（HRE）,HRE:,是指被活化受体DNA结合域特异识别并结合,的DNA碱基序列。,HRE在DNA分子中位置较灵活，,相当于增强子和沉默子,（与激素反应元件结合）,回文序列：,该段碱基序列呈180,旋转对称的互补关系,有些激素受体的HRE碱基序列类似，其靶细胞对该激素的应答，则主要取决于,靶细胞及其受体的类型,、,受体表达量,、受体与其他转录因子的相互作用等因素。,作用于肾,调节,葡糖醛酸酶基因表达,雄激素,作用于前列腺组织,调节醛缩酶和前列腺结合蛋白表达,作用于输卵管,调节抗生物素蛋白、卵清蛋白、伴清蛋白表达,孕激素,作用于子宫,调节子宫球蛋白表达等,当受体结构发生突变，可导致对靶基因的识别及表达异常，或出现某些激素抵抗症：,睾丸女性化,雄激素受体的DNA结合区Val,433,突变为Phe,男性乳房症,雄激素受体的DNA结合区Arg,469,突变为Glu,以上突变结果，使雄激素受体与雌激素反应元件结合，导致雌激素,作用的靶基因表达，出现以上症状。,糖皮质激素抵抗症,是由于其受体的DNA结合域氨基酸残基发生突变而引起,甲状腺激素抵抗症,是由于其受体的激素结合域氨基酸残基发生突变,临床表现轻者：TSH分泌异常，甲状腺肿大；,重者：身体发育不良，智力低下，甚至出现神经精神损伤症状,6.2.2 胞内受体激活靶基因转录,(以糖皮质激素为例),基础状态下：,GR-Hsp复合物,GR变构、二聚化,活化GR进入核,作用于GRE,特异基因表达,1）诱导,PLA,2,抑制蛋白,表达,（,巨皮素、脂调素,等）,抑制PLA,2,活性 花生,H,四烯酸生成 导致炎症介质PGs及LTs生成,Hsp,2）诱导,-,B,的表达使,NF-B,停留在胞质而抑制,其转录活性抑制多种炎症因子表达,发挥糖皮,质激素的抗炎作用；,3）抑制,AP-1,转录活性抑制,胶原酶和MMP-3,表达，,这是糖皮质激素抗关节炎的重要环节。,4)糖皮质激素诱导细胞凋亡,胞内受体信号途径（小结）,关键酶P,（1）cAMP-PKA,CREBP,细胞增殖与分化,对神经系统的调节,调节cAMP水平,（2）,IP,3,Ca,2+,Ca,2+,-,CaM,调节肌肉收缩与松弛作用,调节平滑肌松弛,对神经系统的调节,参与代谢的调节（与PKA类似）,（3）DAG-PKC,调节Ca,2+,稳态,对RTPK的负调控,对转录的调控TPA反应元件,NF-,B反应途径,（4）RTPK途径,Grb2 Ras-MAPK途径,PLC,DAG-PKC途径,insulin-IR-PI3K-PKB途径,FasL-Fas/CD95 细胞凋亡途径,TGF,-Smad途径,（5）JAK-STAT途径,bGC,ANP-cGMP途径,（6）GC-cGMP途径,NO-sGC-cGMP途径,sGC,血管平滑肌松弛,调节记忆的形成,调节离子通道,调节环核苷酸PDE活性,（7）胞内受体途径,(以糖皮质激素受体为例),7.各信息传递体系之间的相互调节（,说明如下,）,1）本课程所介绍的信息传递途径仅仅提供一个初浅认识，随着,研究的不断深入，新的信息分子还在被发现，原有的信息途,径在不断被完善，新的信息传递途径不断被提出；,2）为了研究或讨论的方便，我们人为地将细胞内的通讯网络,分割成线性的途径，实际上这些途径相互之间有密切联系；,3）某一胞外信号，可以进入胞内循某一途径进行传递，但所产,生的生物学效应，可能是众多途径的综合作用结果；,4）通过各条途径之间的相互联系、相互作用、相互协调，共同,承担将胞外信号精确地传入细胞内，再经整合、疏理、分,化、放大，直至产生生物学效应。,