兽药生产企业GMP验收复验工作问题讨论

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,兽药生产企业,GMP,验收复验工作问题讨论,中国兽医药品检查所,阚鹿枫,目前存在的主要问题,1,、部分兽药企业,GMP,现场检查验收和,GMP,执行情况大不相同,A.,生产车间的问题：,生产车间闲置：不在生产车间内生产兽药，经过验收的生产车间是用来应付各种检查的,虽然在生产车间生产，但空调系统闲置,B.,仓库问题,仓库混乱：,地标产品、套号产品、无文号产品，甚至有违禁药品,物料和产品码放混乱，货位卡和仓库帐卡缺失,另设仓库：存放违法生产使用的物料和生产的产品,C.,记录问题：,自从验收后，不进行任何记录,部分检验记录进行记录，其它空调、工艺用水和仓储等均不记录,记录的内容不全、随意涂改、无签名等,D.,原辅料问题：,使用低级别的原料药，如使用青霉素工业盐生产青霉素粉针，使用口服级安乃近生产安乃近注射液等，有的甚至使用化工级原料或医药中间体用于生产,使用非,GMP,生产企业的产品和无批准文号的产品,采购一些没有资质的企业生产的低级别或劣质辅料和药包材,E.,人员问题：,人员频繁流动，在多个厂兼职,企业临时“借用”人员,缺乏全面、系统的培训，培训没有针对性，培训效果不理想,对法律法规的理解和认识不够,F.,设备和设施问题：,不按规定使用验收过的设施设备,借用检测仪器设备,不按规定对仪器设备进行校验,G.,有意制造假、劣兽药,一、,修订检查验收办法的原则问题讨论,鼓励企业对生产线合并验收，生产企业逐步实行合并验收。,1,、申请对全部生产线进行验收的企业，验收通过后，核发新的,兽药,GMP,证书,和,兽药生产许可证,，并给予其,5,年有效期；,2,、不全部验收的，如申请验收的为新增生产线，则验收通过后，核发,兽药,GMP,证书,、变更,兽药生产许可证,中的生产范围，但,兽药生产许可证,有效期保持不变，如申请验收的不是新增生产线，验收通过后，仅核发,兽药,GMP,证书,，,兽药生产许可证,保持不变。,申报资料的审核,1.,企业所在地省级兽医行政管理部门应当对企业上报到农业部兽药,GMP,办公室的申请资料进行审核。,审核内容包括：企业过去几年产品质量情况，如过去几年被抽检产品批次、不合格产品批次、被列为重点监控企业次数等情况，并将核定的数据和审核意见随申请资料报农业部兽药,GMP,办公室。,2.,在接受行政处罚期间的企业不能申请,GMP,检查验收，省级兽医行政管理部门应不上报，,GMP,办公室应不受理、不安排检查验收。,取消由指定单位进行空调检测的做法。凡具有相应资质的单位出具的洁净室检测报告，农业部均应予以认可。,二、现场检查验收,检查组进入企业后，应在企业内设立举报箱和举报电话，受理企业内部员工等的举报。举报电话包括检查组组长电话、省级兽医行政管理部门电话、农业部兽药,GMP,办公室电话和农业部兽医局电话。,检查验收中如发现有违法事实、弄虚作假或验收结论为不合格等情况，检查组应立即将有关情况通知企业所在地省级兽医行政主管部门，同时将有关情况上报农业部兽药,GMP,工作委员会办公室，办公室立刻将有关情况转报农业部兽医局。,由于复验或改扩建企业已经申请到部分产品批准文号，如在现场检查验收时的结论为不合格，可以认定该企业没有在符合兽药,GMP,的条件下组织生产，并应对其立案查处，必要时吊销其产品批准文号等,现场检查验收时，原则上所有生产线都应动态验收，如不能同时使全部生产线处于生产状态，则由检查组指定动态验收的生产线，其中注射剂等高风险产品生产线必须全部处于生产状态；如申请验收的生产线均为非注射剂，则其最高洁净级别的生产线必须处于生产状态。,兽药生产企业负责人、质量管理负责人、生产管理负责人、质检人员岗位变动后应经省级兽医行政管理部门审核后向兽药,GMP,办公室备案；除企业负责人外，生产、检验人员不能在不同企业兼职。,GMP,办公室应成立监督组，按照一定比例抽查，对验收组工作质量及验收结论进行评估。,在评估中发现验收结论存在疑问的，或验收工作质量较差的，监督组应报请农业部依法核实处理，包括现场核实、取消有关人员检查员资格等。验收结束时，检查组应向全体员工宣布验收结果或将验收结果等文件在企业内张贴公示。,应保证验收时间，确保验收质量。应明确不同剂型现场检查验收时间不能低于多少天。,应明确现场检查验收工作质量负责人，如明确组长应为检查验收质量负责，保证职权一致。,验收结束时，检查组应向全体员工宣布验收结果或将验收结果等文件在企业内张贴公示。,兽药,GMP,证书,与,兽药生产许可证,可同时办理，,兽药,GMP,证书,有效期与,兽药生产许可证,相同。,兽药,GMP,证书,上可考虑增加有关生产线的详细地址等内容。,如果同一生产企业在,2,个以上（含,2,个）不同生产地址从事生产或同一生产企业既生产生药又生产化药时，可考虑按不同生产地址、不同兽药类别（生药、化药）分别组织验收，并分别颁发证书。,在全部验收时，如申请验收范围中某一生产线现场验收不合格，则对该生产线及对应的产品批准文号应有相应处理办法。,三、关于缓解验收工作压力问题,对仅有简单剂型（无洁净级别的剂型）生产线的企业，复验工作可交由地方进行，检查组组长应由农业部兽药,GMP,办公室派出。但此举在减轻了验收压力的同时，会不会导致当地仅有简单剂型的企业数量增多。,各省（自治区、直辖市）应对辖区内的企业进行协调，提前制定计划，尽量使各企业申请复验的时间相对集中。,根据企业数量、生产线数量灵活安排检查验收组成员人数，根据被验收生产线性质、拟生产产品种类等，合理安排不同专业特长的检查员参加验收。,检查验收评定标准修订情况,修定评定标准的依据：,在,兽药管理条例,、农业部令第,11,号发布的,兽药生产质量管理规范,等框架下修订标准。,修定评定标准掌握的几个原则：,（一）标准的科学性，标准制定应立足于生产企业的实际情况，标准应能准确的反应出生产企业的实际水平，体现质量控制的核心精神。,（二）条款的易操作性，条款的表述要准确、不产生歧义，一项条款表述一项事情，以便于现场判定。,（三）条款的表述上尽量原则一点，具有法定约束力，以避免规定过细，反而对企业有时是一种约束。,对检查验收判定标准的意见：,（一）现行检查验收评定标准的判定标准过松：需要进一步修改，可根据过去几年的符合率情况，选择一个合适的缺陷率作为合格点。,（二）目前判定标准有,Y,、,Y-,和,N,三项，对于,Y-,的存在有争议，而且不易判定，建议取消,Y-,。,（三）建议细化验收结论的表述，现场检查验收结论应详细说明与剂型、品种、生产、检验条件等有关情况,（一）人员,1,人员应有序流动，要设法查处验收时的“借人”现象。,2.,标准应能体现出企业的人员素质，建议增加现场操作考核。,3.,标准尽量体现出人员培训效果（法规意识、技术水平）。,4.,标准中应明确检验人员最少数量或占全体人员比例，仅按照检验人员占总人数的比例来要求，存在一定弊端。,（二）设备,1.,标准中应能体现出不同剂型所需要的关键设备名录、要求等。,2.,应设法查处验收时的“借用设备”现象。,3.,鼓励企业使用“节能降耗”的新设备，鼓励企业应用新技术。,（三）关于复验特点的体现,打分表中应体现出复验的特点，如过去,5,年中，企业文件制修订情况、自检情况、验证情况、产品质量情况等。,该问题涉及到对新建、改扩建、复验等企业类别的定义问题，不同类别企业在申请验收时是否需要提交不同申报资料问题，例如新建和复验企业在产品试生产上是否应有所区别。,（四）中药问题,1.,应在打分表对中药生产、检验专业人员资质进行要求，不能只是靠简单的培训就担任中药的生产或检验人员。规定中药生产、检验人员资质的条款应作为关键项。,2.,明确中药生产中既可以使用饮片也可以使用净药材作为原材料。,3.,按照农业部公告第,496,号要求，对有国家标准的中药提取物，可按生产线进行验收。没有标准的，暂时按照剂型后标注“含中药提取”的方式进行。,（五）验证,验证应作为复验检查工作的重点之一，现行版本中验证条款过于原则，应细化有关条款，增加可操作性。如明确验证程序、再验证周期及关键设备、工艺的验证原则等。再如对于清洁验证，原则上要求企业用最难清洗药物、按照最低标准清洗、并在设备最难清洗部位取样、按照标准检验方法检测后才能确认清洁效果，但具体方法由企业制定，据此原则对企业的清洁验证进行检查。,（六）建议制定现场操作（生产、检验）考核标准，明确考核的内容、程序和判定结果。,（七）现场检查验收时，各检查员应做好原始记录，并将记录连同检查验收产生的文件一并交,GMP,办公室。验收记录上应注明某一条款为何不合格、检查了哪些资料才得出这种结论等。,复验时的检查重点应包括,1.,对近几年（主要是近,3,年）各种记录的审核，但应细化具体审核什么记录、如何审核。,2.,应制定现场考核标准，增加人员的现场考核。,3.,再验证工作。,4.,核查借用仪器设备情况，包括检查仪器设备等购货发票等凭据。,5.,对产品抽检不合格情况、销售、自检、投诉等内容应加大权重，增加条款；,6.,根据抽检情况，核查留样是否齐全。,7.,验收以来，有关验收标准修订后，企业的执行情况（如使用中药粉末问题、阴凉库问题、抗生素检验问题、仪器仪表等的计量情况）。,8.,对委托实验的（包括动物实验以及原料药红外检测等），应检查委托执行情况，特别要检查其被委托单位出具的报告。,9.,标准品、对照品采购是否满足实际生产、检验需要，应检查其使用记录。,10.,按照以前的评定标准验收合格的企业，在申请复验时，如存在硬件缺陷且不能通过软件进行弥补的，应要求其必须进行硬件改造。,评定标准定稿,（一）化药评定标准：,上版标准中，检查验收项目共,221,项（其中关键项目,48,项，一般项目,174,项）；修订后的新版标准中，检查验收项目共,232,项（其中关键项目,64,项，一般项目,168,项）。,检查项目分布状况（关键项,/,检查项）：机构与人员,6/17,；厂房与设施,11/59,；设备,5/23,；物料,10/24,；卫生,1/19,；验证,7/12,；文件,3/10,；生产管理,12/36,；质量管理,6/20,；产品销售与收回,1/6,；投诉与不良反应报告,1/3,；自检,1/3,。,结果评定,关键项目缺陷,一般项目缺陷,结 果,0,15%,通过兽药,GMP,检查验收，作出“推荐”结论,0,15%25%,缺陷数及缺陷率在规定范围内，作出“推迟推荐”结论,1,3,15%,0,25%,未通过兽药,GMP,检查验收，作出“不推荐”结论,1,3,15%,3,*一般项目缺陷率,=,一般项目缺陷数,/,涉及一般项目条款数,100%,（二）生物制品评定标准：,上版标准中，检查验收项目共,197,项（其中关键项目,58,项，一般项目,139,项）；修订后的新版标准中，检查验收项目共,224,项（其中关键项目,25,项，一般项目,199,项）。,检查项目分布状况（关键项,/,检查项）如下：,机构与人员,3/14,厂房与设施,7/62,设备,1/22,物料,5/25,卫生,0/16,验证,1/14,文件,1/14,生产管理,2/20,质量管理,3/21,产品销售与收回,1/6,投诉与不良反应报告,0/4,自检,1/6,合计,25/224,取消“,Y-”,评分等级，对每个条款涉及的内容只给予“符合要求”和“不符合要求”的判定，从而提高了标准。,结果评定时，取消了“推迟推荐”等次，根据是否存在严重缺陷、一般缺陷是否超过,20%,分别做出“推荐”和“不推荐”的结论。,检查指南的一个例子,生产管理：无菌兽药的药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有明确规定，且规定符合要求。,【,检查要点,】,对无菌兽药的生产，应对相应的品种或剂型有明确的文件规定。,检查操作,SOP,等相关的文件，是否对从配制到灭菌或除菌的时间间隔有明确的规定。,不同产品、不同工艺应规定不同的时间间隔条件是否合理并符合要求。,检查批生产记录的