临床常用质子泵抑制剂及药学监护改

临床常用质子泵抑制剂及药学监护,学员：李佳鑫,指导教师：魏吟秋,2015.1,Company Logo,主要内容,常 用,PPI,比 较,1,药 物 相 互 作 用,2,药 物 不 良 反 应,3,研 究 新 进 展,4,Company Logo,PPI,概述,质子泵抑制剂（,proton pump inhibitors,，,PPI,）通过与质子泵特异性结合，使其失活，达到,抑制胃酸分泌,的作用。,PPI,是目前最有效的胃酸分泌抑制剂和抗溃疡药物，被广泛应用于,消化性溃疡,、,幽门螺杆菌（,Hp,）根除,、,卓,-,艾综合征,、,胃食管反流病,和,上消化道出血,等胃酸相关疾病的治疗。,本身是无活性的前体药，,呈弱碱性,、脂溶性。,PPI,作用于胃酸分泌的最后步骤，所以此类药物能够阻断各种因素引起的胃酸分泌（如组胺、胃泌素及刺激迷走神经等），且效果稳定，作用也远远强于其他的抑酸药。,应激性溃疡（,SU,）,应激性溃疡的预防,下列情况列为,SU,的高危人群：,(1),高龄,(,年龄,65,岁,);,(2),严重创伤,(,颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂,困,难大手术等,);,(3),合并休克或持续低血压,;,(4),严重全身感染,;,(5),并发,MODS,、机械通气,3 d;,(6),重度黄疸,;,(7),合并凝血机制障碍,;,(8),脏器移植术后,;,(9),长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养,;,(10)1,年内有溃疡病史,;,应激性溃疡防治建议,奥 美 拉 唑,用于临床的,第一个,质子泵抑制剂。,主要经肝脏完全代谢后排出，约有,80%,的代谢物经尿排出、约,18,由粪便排出。,在,肝功能损害,患者中，奥美拉唑的血浆清除半衰期,延长,至,2.09-3.52 h,；但在肾功能损害患者中，奥美拉唑的血浆清除半衰期没有明显变化。,是左旋和右旋光学异构体的,混合体,，两个异构体活性相近，但,R,型异构体主要由,CYP2C19,代谢，因此药效存在较大的,个体差异,。,兰 索 拉 唑,继奥美拉唑后全球上市的,第,2,个,质子泵抑制剂,化学结构中含有氟取代的苯并咪唑侧链，,生物利用度,较奥美拉唑,提高,30%,以上。,对幽门螺杆菌的,抑菌活性,也较奥美拉唑,提高,了,4,倍。,抑制胃酸分泌,比奥美拉唑,强,2-10,倍。,Wang X,Fang JY,Lu R,et al.,A meta-analysis comparison of esomeprazole and other proton pump inhibitors in eradicating Helicobacter pylori J.Digestion,2006,73(2-3):178-186.,质子泵抑制剂临床应用的药学监护,泮 托 拉 唑,全球上市的,第,3,个,质子泵抑制剂。,生物利用度,较奥美拉唑,提高,7,倍，对壁细胞的选择性更专一。,泮托拉唑在肝脏内通过,相代谢途径代谢，,与,CYP,没有相互作用,，不影响其他药物在肝脏内的代谢。,质子泵抑制剂临床应用的药学监护,雷 贝 拉 唑,部分可逆性的质子泵抑制剂，具有较高的解离常数，口服后会在壁细胞内快速活化而产生抑酸作用。,主要经过,非,CYP,酶途径降解,形成雷贝拉唑硫醚而清除，只有极少部分经,CYP2C19,代谢途径形成去甲基硫醚雷贝拉唑，避免了,CYP2C19,的基因多态性对其药效的影响。,Devault KR.Pantoprazole:a proton pump inhibitor with oral and intravenous formulations J.Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2007,1(2):197-205.,埃 索 美 拉 唑,从奥美拉唑中分离出的纯化,S-,异构体,。,药动学特点较奥美拉唑更突出：,同等剂量下，到达壁细胞的有效药物浓度增加，,抑酸更快更强,；,抑酸维持时间,延长,；,对代谢速率快的,CYP2C19,途径依赖性减少，更多通过代谢速率较慢的,CYP3A4,途径，在大部分患者中均可达到有效抑酸。,质子泵抑制剂临床应用的药学监护,各种,PPls,之间的区别主要表现在药物,代谢,与药物,相互作用,两个方面。,PPIs,不仅是,CYP2C19,的底物，同时也是它的抑制剂。,奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑与,CYP2C19,的相互作用较多，受,CYP2C19,基因多态性的影响也较大，而,雷贝拉唑、泮托拉唑,则与,CYP2C19,相互作用较少，受其基因多态性影响也较小。,奥美拉唑,在代谢与药物相互作用方面影响,最为突出,。,正确认识与合理使用质子泵抑制剂。来源：中华内科杂志，转自丁香园,质子泵抑制剂的药动学,适应证决定,PPI,使用,治疗,胃食管反流性疾病,时，维持胃内,pH,值,4,的时间不得少于,18h,。,雷贝拉唑、埃索美拉唑维持胃内,pH,值,4,的时间较奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑长。因此，,雷贝拉唑、埃索美拉唑,在治疗此类疾病上具有更大优势。,由于雷贝拉唑、埃索美拉唑的抑酸速度快，可迅速缓解症状，因此，在维持治疗或按需治疗时的效果优于其他,PPI,。,对于上消化道出血的治疗，则需要胃内,pH,值,6,，采用,静脉,给予,PPI,的方法较口服更好。,使用时需注意病因，有报道奥美拉唑在治疗十二指肠溃疡、黏膜病变引起的出血时疗效最佳，糜烂性胃炎、胃溃疡次之，而对肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血的疗效较差。,在,疼痛的短期缓解,方面，兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑均优于奥美拉唑。,值得一提的是，与其他,PPI,有特异性细胞色素,P450,同工酶效应不同，雷贝拉唑是一个部分可逆的,H+-K+-ATP,酶抑制制剂，并在酸性的胃壁细胞内被活化，因此，与其他药物的,相互作用,较小。,在,缓解日间和夜间疼痛,的能力上，雷贝拉唑亦优于奥美拉唑。,PPI,常见的药物相互作用,奥美拉唑与氯吡格雷,2009,年,11,月,7,日,美国,FDA,向医护人员发出警告，,新数据显示：,当,氯吡格雷与奥美拉唑,同时服用时，,氯吡格雷的效果会降低,。,心脏病发作或中风的高危患者应用氯吡格雷预防血凝块，,若同时服用奥美拉唑，药效就会大打折扣。,即使错开服用氯吡格雷与奥美拉唑的时间，,也不会减少两种药物的相互作用。,目前已有相关临床证据显示服用某些,PPI,会降低氯吡格雷的疗效，,从而使得患者的血栓不良事件增加，,但各类,PPI,的抑制作用并不相同，,奥美拉唑对氯吡格雷的抑制作用最明显,，,其他几种产品的影响较弱或不明显。,如果正在使用氯吡格雷的患者必须使用,PPI,，,应考虑使用不会产生强烈相互作用的药物，如泮托拉唑。,显著升高胃内,pH,值，可能影响许多药物的吸收。,伊曲康唑在胃酸度降低时会,影响吸收,。,接受酸中和药物（如氢氧化铝）治疗的病人应在服用本品至少,2,小时后再服用这些药物。,胃酸缺乏的病人，如某些艾滋病患者及服用酸分泌抑制剂（如,H2,受体拮抗剂，质子泵抑制剂）的病人，服用本品时最好,与可乐饮料同服。,奥美拉唑与伊曲康唑,药品说明书,不同研究结论,PPIs,代谢的主要同工酶为,CYP2C19,，其次,CYP3A4,，且具有肝酶抑制作用。其中奥美拉唑对,CYP2C19,的亲和力比,CYP3A4,高,10,倍。,奥美拉唑与华法林,华法林是,R,和,S,型异构体的混合物。,S-,华法林比,R-,华法林的抗凝效率高,5,倍，,因此干扰,S-,华法林代谢的因素更为重要。,奥美拉唑和西咪替丁抑制,R-,华法林的清除,，仅轻度增强华法林对凝血酶原时间（,PT,）的作用。,奥美拉唑与华法林治疗时应给予,监测,，必要时应予减低华法林剂量。,持续使用华法林治疗的病人同时每天一次给予奥美拉唑,20mg,，并不改变凝血时间。,华法林抗凝治疗的中国专家共识。,药品说明书,Company Logo,其他,他汀类,地高辛,降低胃内酸度，,增加地高辛吸收,；,或与抑制,CYP3A4,有关。,克拉霉素,增加奥美拉唑血药浓度,；,与共同经,CYP2C19,和,CYP3A4,代谢有关,奥 美 拉 唑,升高氟伐他汀血药浓度；,或与竞争,CYP2C9,代谢有关；,增加发生横纹肌溶解的概率。,质子泵抑制剂临床应用的药学监护,；药品说明书；,药物相互作用与临床,PPI,的安全警示之一：骨折,几项流行病学研究报告发现长期应用或高剂量使用质子泵抑制剂可引起患者尤其是老年患者髋骨、腕骨、脊骨,骨折,的风险。,为此，美国食品药品管理局（,FDA,）先后对此风险进行了评估，认为长期使用或高剂量使用质子泵抑制剂与髋骨、腕骨、脊骨骨折存在一定的因果关系。,有关,PPI,导致骨折风险升高的机制尚不清楚，,FDA,认为关于二者关联关系需要更多数据来证实。,美国,FDA,要求医生在处方质子泵抑制剂时应,考虑低剂量,、,短疗程,的治疗方式。,PPI,的安全警示之二：低镁血症,美国,FDA,和欧盟药品管理局（,EMA,）最近两年陆续发布通告，提醒使用,PPI3,个月以上会有,低镁血症,的风险。,低镁血症,的严重表现主要有疲劳、手足搐搦、谵妄、惊厥、头晕及室性心律失常。,在多数患者中，低镁血症在增加镁摄入和停用,PPI,后得到好转。,对于需要长期治疗的患者，特别是那些同时服用,地高辛,或其他可能导致低镁血症药物（如,利尿剂,）的患者，医务人员应当考虑在开始,PPI,治疗前进行血镁浓度测定，并在治疗期间定期检查。,CDAD,PPIs,可能与高风险的梭状芽孢杆菌相关的,腹泻,（,CDAD,）有关系，,CDAD,能引起更严重的肠内紊乱问题”,美国,FDA2012,年,2,月,8,日宣布。,FDA,建议临床医生考虑为具有腹泻症状但没有去世，而且在吃,PPIs,的病人进行一个,CDAD,诊断。作为一项预防措施，病人应该吃很短时间最低量的一种,PPIs,，这对健康治疗是非常适合的。,导致腹泻的机制可能是由于其过度使用导致患者胃酸浓度降低，机体感染防御机制第一道防线,-,胃,内酸环境被破坏，使肠道感染危险加倍,，尤其是艰难梭菌相关性疾病发病危险。,黄瑾等。长期大剂量使用质子泵抑制剂的严重不良反应和药学监护。,中国医院药学杂志年第卷第期,CAP,PPI,等抑酸剂的广泛使用，导致,肺炎的潜在发生率升高,1.22-1.27,，达到,24,25,。,Sarkar,等通过对,80060,例至少使用个月,PPI,的患者进行分析发现，,PPI,开始治疗的,60,内,CAP,风险增加，而长期（,d,）,PPI,治疗这种风险并不再增加。,CAP,的风险升高与的剂量之间存在正相关。,PPI,用量不超过,.,倍限定日剂量（,DDD,）时风险并不增加，而当用量超过,.,倍,DDD,时风险增加。,与,60,岁以上年龄组比较，,60,岁以下年龄组发生风险显著增加,.,黄瑾等。长期大剂量使用质子泵抑制剂的严重不良反应和药学监护。,中国医院药学杂志年第卷第期,得出,PPIs,的应用与社区获得性肺炎相关的结论的研究，存在一定的限制性。比如观察对象包括,胃食管反流,（,GERD,）患者，而,GERD,本身就是肺炎的独立危险因素。,加拿大的,Filion,博士等做了一项研究，发现，应用,PPIs,或组胺受体拮抗剂（,H2RAs,）并不增加社区获得性肺炎的发生风险。,该研究观察对象为使用,PPIs,或,H2RAs,来预防,NSAIDs,所致消化性溃疡的患者，这类患者合并,GERD,的可能性较小。,研究表明，在首次使用,NSAIDs,的患者中，使用,PPIs,或,H2RAs,并不会增加其发生需住院治疗的社区获得性肺炎的风险。,不同的观点,其 他,长期（大多数超过,1,年）和（或）,高剂量服用,PPIs,可增加心律失常、,脊柱与前臂和腕部骨折、,院内难辨梭状芽孢杆菌感染、,社区获得性肺炎、,急性间质性肾炎的发生，,以及减少钙、铁、镁、钠、维生素,C,、,维生素,B12,和外源性甲状腺素的吸收等,。,PPI,注射剂型选择,奥美拉唑的静脉滴注与静脉注射,PPI,常用的注射剂型有,静脉推注