抗心绞痛药应用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,26章 抗心绞痛药,chapter26 Antianginal pectoris,1,心绞痛概念,是一种冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、短暂的缺血与缺氧综合征。,2,临床表现,胸骨后部或左前胸出现阵,发性绞痛，闷痛或压榨性,痛感。,放射左肩，左上肢及肢端,发作一般持续数分钟。,休息或用药常可缓解。,疼痛的原因,：,心肌缺氧造成代谢产物堆积，刺激心脏局部交感神经末梢，传入中枢后在相应的皮肤区域产生痛觉感受。,3,心绞痛的危害,对生活质量的影响,频繁心绞痛，运动耐量活动受限，丧失劳力,威胁生命：,可进展为心血管事件,致死致残 预期寿命,社会负担：,占医疗费用相当大比重，绝大多数用于住院及再灌注治疗,Heart.,2006 May;92(5):619624,4,WHO分型,劳累性,初发型：病程在1个月以内,稳定型：病情稳定，且病程1各月以上,恶化型：有心绞痛史，近1月内突然出现频繁、持续久、疼痛重的心绞痛，可发展为心梗,自发性,卧位型：卧位、安静状态下引起心绞痛发作,中间综合症：胸痛介于心绞痛和心梗之间，,梗塞后综合症：急性心梗一个月后又反复发作心绞痛，,变异性心绞痛,混合性：劳累性和自发性心绞痛混合出现,心绞痛临床分类,劳累、情绪激动或其他使心肌耗氧量增加等因素诱发；,经休息或舌下含化硝酸甘油后，疼痛常迅速消失。,主要由冠状动脉粥样硬化引起。,胸痛发作与心肌需氧量的增加无明显关系。同劳力性心绞痛相比，其疼痛一般,持续时间较长程度较重,，并且,不易为硝酸甘油所缓解,。无心肌酶检查改变。心电图常出现暂时的ST段压低或T波改变。它可单独发生或与劳力性心绞痛合并存在。,5,6,心肌耗氧,心肌收缩力,心率,心室壁张力,心肌供氧,冠脉血流,侧枝循环（一般时关闭）,影响心肌耗氧与供氧的因素,6,心肌缺血缺氧,病因及病理机制,冠脉痉挛,冠脉狭窄,冠脉硬化,心,肌,耗,氧,量,增,加,心室壁,张力,心肌,收缩力,心率,乳酸、丙酮酸、组胺、K,+,聚积（代谢产物），刺激心肌自主神经传入纤维末梢,心绞痛,左,室,压,力,心,室,容,积,心,肌,供,氧,量,减少,冠脉,供血不足,7,病理改变,冠状动脉粥样硬化导致血管狭窄，造成供应心肌的血流不足，即心肌缺血。心肌缺血缺氧是导致心绞痛的主要原因。不稳定性心绞痛与粥样硬化迅速发展，斑块破裂+痉挛+血栓形成+血小板激活有关。,8,抗心绞痛药的治疗基础,1、增加冠状动脉(缺血区心肌的)供血,舒张冠脉，解除冠脉痉挛或促进侧支循环的形成。,2、降低心肌耗氧量,降低心室壁肌张力、减慢心率、抑制心肌收缩力。,3、抗血小板聚集和血栓形成。,9,临床常用药物,按作用机制分为三类：,硝酸酯类,-,肾上腺素受体阻断药,钙通道阻滞药,10,第一节 硝酸酯类,(nitrate esters),硝酸酯类包括,硝酸甘油,（nitroglycerin）,硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate）,单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate）,戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate）,硝酸酯类代表药,起效快、疗效肯定,经济、使用方便,防治心绞痛最常用药,11,硝酸甘油 nitroglycerin,【化学结构】硝酸多元酯，,1846年合成，1879年用于治疗心绞痛。,12,【体内过程】,口服：首过效应明显，生物利用度10%；,舌下含服：避免“首关效应”，生物利用度80%，12分钟起效,持续20-30分。,皮肤吸收：避免“首关效应”（2%硝酸甘油软膏或贴膜剂），维持时间长，可预防发作。,肝脏代谢，代谢物与葡萄糖醛酸结合经肾排出。,13,基本作用：松弛血管平滑肌,硝酸甘油,NO,鸟苷酸环化酶,GTP,cGMP,cGMP依赖性蛋白激酶,内钙释放、外钙内流Ca2+i,平滑肌舒张,同时抑制血小板聚集黏附，抗血栓形成，有利于心绞痛治疗。,肌球蛋白轻链去磷酸化,硝酸甘油,药理作用,14,降低心肌耗氧量,扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注,左室充盈压，心内膜供血 改善左室顺应性,保护缺血心肌细胞,减轻缺血损伤,抑制血小板聚集、黏附,硝酸甘油,抗心绞痛作用,15,治疗量,可扩张,容量,血管（大静脉），回心血量，心脏前负荷，室壁张力，耗氧。,较大剂量,舒张阻力血管（,动脉）,，心脏后负荷。,缺点：,大剂量时，动脉血压下降,反射性兴奋交感神经,，使心肌收缩力，心率，心肌耗氧量。,影响心脏区域性耗氧量：实验表明可选择性缓解心内膜缺氧,1.降低心肌耗氧量,16,扩张V,回心血量,前负荷,心室容积缩小,心室内压,耗氧量,扩张A,后负荷,左室内压,室壁张力,心射血阻力,硝酸甘油,降低心肌耗氧量,小剂量,大剂量,17,输送血管,阻力血管,动脉,心肌局部缺血时,用硝酸甘油后,非缺血区,缺血区,缺血区,非缺血区,2.扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注,选择性扩张心外膜较大血管，对小阻力血管影响小。但缺血区局部处于高度扩张状态（腺苷等代谢物堆积），大血管阻力下降后，有利于血液流向缺血区。,刺激侧支生成或已有侧支开放，血液通过侧支流向因缺氧被动扩张的缺血区血管。,18,心内膜下血管因系垂直贯穿心壁，易受室壁肌张力和压力的影响。心绞痛发作时，室内压增高，易造成内膜下缺血,3.左室充盈压,心内膜供血,改善左室顺应性,心肌变红,硝酸甘油,扩张,V,回心血量,心室内压,扩张,A,心室壁张力,有利于血液从外膜流向心内膜缺血区,19,4.保护缺血心肌细胞,减轻缺血损伤,释放NO,促进内源性PGI,2,释放CGRP,保护心肌，减轻缺血损伤，缩小心梗范围，改散左室重构等。,20,硝酸甘油,NO,GC,cGMP,依赖cGMP的蛋白激酶,MLCK-P,血管平,滑肌松弛,PGI,2,CGRP,激活K,ATP,通道,K,+,外流,复极化加速,Ca,2+,MLCK,（+）,（-）,作用机制,21,硝酸甘油,临床应用,各类心绞痛,（,舌下含服0.30.6mg）,高效、速效、方便、经济、迅速缓解。,运动耐量、改善缺血EKG、运动心律失常。,预防心绞痛,发作前给药，贴膜片剂或长效类药,急性心梗（,静脉给药）,减少心肌损伤，缩小梗死范围,心衰和呼衰、肺动脉高压,22,硝酸甘油不良反应,治疗量,大剂量,体,位,性,低,血,压,超剂量,高铁,血红,蛋白,血症,久用,耐,受,加,重,心,绞,痛,发,作,面,颊,皮,肤,发,红,搏,动,性,头,痛,眼,压,升,高,血压过度下降，,反射性交感兴奋，,增加心率、增强心肌收缩力，耗氧量增加,血红蛋白是很强的NO捕捉剂,如血液中有NO生成,它将迅速被氧合血红蛋白结合使其氧化为硝酸盐,同时生成高铁血红蛋白。,治疗量,大剂量,超剂量,久用,23,耐受机制,血管平滑肌消耗,SH,BP，交感,RSSA,水钠,防治对策,调整给药剂量，减少给药频繁,采用最小剂量，间歇疗法（停药间歇期h）,补SH-乙酰,半胱胺酸,及蛋氨酸食物,24,硝酸异山梨酯,(,消心痛,),：,长效，作用弱但持久，用于预防,单硝基异山梨酯：,消心痛代谢物，,无首过消除，生物利用度高,其它硝酸酯类药物,25,二、受体阻断药,1,受体阻断药,普萘洛尔,吲哚洛尔,噻马洛尔,阿替洛尔,美托洛尔 醋丁洛尔,抗心绞痛作用,降低心肌耗氧量,;,改善心肌缺血区供血,;,减少心肌游离脂肪酸含量；,抑制血小板聚集。,26,【抗心绞痛作用机制】,1、减慢心率、降低心肌耗氧量（主要机制）,心绞痛发作时常伴有交感活性增强。,阻滞心脏的,1,-受体,心率心肌收缩性心肌耗氧量。,心肌收缩力,心室容积,射血时间,心肌耗氧量。,总的结果：降低心肌耗氧量,。,2、改善心肌缺血区供血,减慢心率,舒张期相对延长,冠脉灌注时间延长,有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区；,降低心肌耗氧量,扩张冠状动脉,促使血液流向已代偿性扩张的缺血区,增加缺血区血流量；,此外,增加侧支循环,增加缺血区血流灌注量。,27,【抗心绞痛作用机制】,3、改善心肌代谢情况：,抑制脂肪分解,降低血中游离脂肪酸；增加对糖的利用,降低心肌耗氧量,4、,抑制血小板聚集：,抑制肾上腺素诱导的血小板聚集，使冠脉血流较为通畅和预防心肌梗死,28,稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛,伴高血压、心律失常好,变异型心绞痛（冠脉痉挛）禁用,（冠脉-R阻断，-R，冠脉收缩）,联用,受体拮抗药+硝酸甘油,注意：,-R 阻断 心收缩力,心室容积,射血时间延长,合用硝酸甘油,受体拮抗药临床应用,29,硝酸酯类,HR心肌收缩,心室射血时间 心室容积增大,HR心肌收缩,阻断剂,心室射血时间 心室容积缩小,总耗氧量,BP,+,30,注意事项：,心绞痛伴有重度心力衰竭、休克、窦性心动过缓、度以上房室传导阻滞者，禁用-受体阻滞剂；,支气管哮喘及严重阻塞性肺气肿者，慎或禁用；,避免突然停药诱发心绞痛、心肌梗死或心律失常。,血脂异常慎用。,31,抗心绞痛作用：,降低耗氧量,舒张冠状血管,保护缺血心肌细胞,抑制血小板聚集,硝苯地平,维拉帕米,地尔硫卓,三、钙通道阻滞药,32,【抗心绞痛作用机制】,降低心肌耗氧量,1）扩血管：减轻后负荷，降低心肌耗氧量。,2）心肌收缩力减弱；心率减慢：阻断心肌细胞Ca2+通道，抑制NA释放，使心肌耗氧量降低。,增加缺血心肌的血流供应,1）舒张冠脉血管，尤其是,痉挛状态,的，增加冠脉流量；,2）促进侧支循环。,保护心肌细胞 减轻“Ca2+超载”。,抑制血小板黏附和聚集。,33,钙通道阻滞药抑制钙通道,Ca,2+,内流,血小板聚集,保护缺血心肌细胞防坏死,心肌收缩、HR,扩张血管,冠脉扩张,心负荷,冠血流,耗氧量,BP,供氧量,34,钙通道阻滞药用于治疗各型心绞痛。,与受体阻断药比 优点：,变异型心绞痛是最佳适应证；,适于心肌缺血伴支气管哮喘者；,适于心肌缺血伴外周血管痉挛性疾病者；,较少诱发心衰。,钙通道阻滞药临床应用,35,三类,钙拮抗药,临床应用特点比较,36,三类,抗心绞痛,药物临床应用特点比较,37,四、其他抗心绞痛药,丹参酮-A 磺酸钠,抗心肌缺血、改善乳酸代谢,抑制血小板聚集、抑制血栓形成,用于冠心病、心绞痛、急性心梗,尼可地尔,新型扩管药,促K,+,外流,胞膜超级化,抑Ca,2+,内流,用于变异性心绞痛,释放NO,cGMP,38,Am J Cardiol,.1989;,63:18,-,24,具有独特双重机制的K通道开放剂,尼可地尔首个上市的钾离子通道开放剂,N,itrates-like effects,类硝酸酯作用,K,ATP,channel opener,ATP敏感的钾离子通道开放剂,39,VMSC,类硝酸酯作用,NO,尼可地尔,Ca,2+,Ca,2+,敏感性,K,ATP,通道开放作用,K,+,超极化,cGMP 产生,Ca,2+,Ca2,+,i降低,血管舒张,尼可地尔的抗心绞痛作用机制,激活Ca2+泵，钙离子外流,降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性,Ca2+通道关闭，,Ca2+内流,40,抗心绞痛药物的临床使用,41,从临床上，缺乏一种药物能适用所有类型心绞痛，并能兼顾缓解症状和改善预后,41,42,