医学精神分裂症的药物治疗PPT培训课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,精神分裂症的药物治疗,一、发病机制和临床表现,精神分裂症是以基本个性的改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与现实环境之间互不协调为主要临床特征的一类常见精神病。即“精神分裂”之意。,临床表现,1感知觉障碍,:,幻觉,2思维障碍,:,妄想,思维联想障碍,(,交谈“费劲”,),思维贫乏,3情感障碍：,情感迟钝,或,淡漠,4意志与行为障碍,（1）意志减退,行为被动、退缩,（2）紧张综合征：,紧张性,木僵,和紧张性兴奋,阳性症状：幻觉，妄想，恐惧，思维瓦解.,阴性症状：情感淡漠、意志活动减退或缺乏，情绪退缩、语言内容贫乏、快感体验丧失等。,混合型：认知障碍（记忆缺陷、智能低下，社会功能受损）。,精神分裂症根据临床症状不同分为,I、II,型，,I,型以阳性症状为主，,II,型以阴性症状为主。,发病机制,遗传因素，脑组织结构和功能异常，社会心理因素，其它。,多巴胺学说,5-,HT,学说,氨基酸递质学说,脑内神经递质的异常：,脑内,DA,功能亢进,苯丙胺,抑制,DA,的再摄取，提高内,DA,的水平。能使正常人产生幻觉和妄想等精神病性症状。,阻断,D,2,受体的药物可用来治疗精神分裂症的阳性症状。,PET,研究发现未经抗精神病药物治疗的患者纹状体,D,2,受体数量增加。,中脑-边缘系统和中脑-皮质通路主要存在,D2,样受体（,D2、D3、D4），,精神分裂症是这两条通路的,D2,样受体功能亢进所致。其中,D4,亚型特异性存在于这两个,DA,通路，与精神分裂症发生和发展密切相关。目前仅发现氯氮平对其有高亲和力。,黑质-纹状体通路存在,D1,样受体和,D2,样受体中的,D2、D3,亚型，其中,D3,为突触前受体，负反馈调节。,结节-漏斗部主要存在,D2,样受体中的,D2,亚型。,D1,样受体：,D1、D5,D2,样受体：,D2、D3、D4,：,中枢谷氨酸功能不足可能是精神分裂症的病因之一。,使用磁共振波谱技术，发现精神分裂症产生谷氨酸的关键酶含量下降，谷氨酸生成减少。,谷氨酸受体拮抗剂如苯环己哌啶(,PCP),可引起一过性精神症状，出现幻觉及妄想，同时也会导致情感淡漠、退缩等阴性症状。,氨基酸类神经递质假说,吲哚胺衍生物麦角酸二乙酰胺(,LDS),使突触间隙五羟色胺(5,HT),减少,导致以病程短、知觉障碍明显、行为紊乱等一系列阳性症状为特征的类精神分裂症。,有研究发现精神分裂症患者血浆5,HT,比正常对照组低，尤以兴奋性患者降低更为明显。这提示阳性症状与5,HT,功能低下有关。,但有研究发现5,HT,增加与精神分裂症认知障碍、孤独、退缩迟滞有关，对照研究发现安静型患者5,HT,明显高于兴奋型，无急性症状的精神分裂症患者尿5,HIAA,也明处高于有急性症状者。,阳性症状:5,HT,减退,;,阴性症状:5,HT,功能亢进,3,第一级,:,大脑皮层前额叶,(PFC),谷氨酸,(glutamic acid,Glu),第二级,:,中间神经元,Y,一氨基丁酸,(GABA),第三,四级,:,中脑腹侧被盖核,(VTA),、边缘结构伏膈核（,NAc,），杏仁核等。多巴胺,(DA),或,5-,经色胺,(5-HT),神经元。,DA,和,5-HT,神经系统回返调控皮层的,Glu,能神经功能，构成反馈环路，成为级联效应。,皮层下结构释放,DA,过多,D2,受体功能亢进,造成精神分裂症的阳性症状,;PFC,的,D1,受体功能不足,导致阴性症状,.,1,2,二、常用抗精神病药物及药理学特点,(,一,),分类,吩噻嗪类,硫杂蒽类,丁酰苯类,苯甲酰胺类,二苯二氮卓类,其他类,1,第一代抗精神病药（传统、典型）,多巴胺,D,2,受体,锥体外系反应和催乳素增多,.,低效价,/,高剂量,:,氯丙嗪；,高效价,/,低剂量,:,氟哌啶醇,.,临床药理特征 低效价 高效价,抗幻觉、妄想 相当 相当,镇静 较强 较弱,锥体外系反应 少而轻 多而严重,心血管副作用 多而严重 少而轻,外周抗肾上腺素作用,外周抗胆碱作用,内分泌影响,变态反应,较,多,较,强,较,少,较,弱,2,第二代抗精神病药（非传统、非典型或新型）,较少或不产生锥体外系症状和催乳素水平升高。,DA-5-HT,受体拮抗剂,:,利培酮、齐哌西酮。,一定的比例,同时,阻滞,D,2,/5-HT,2A,受体,多受体作用药,:,氯氮平、奥氮平、喹硫平。,DA,受体、,5-HT,受体、肾上腺素,受体、,组胺,H1,、,M,胆碱受体。,DA,系统稳定剂,:,阿立哌唑,(aripirazole),对,D,3,D,4,5-HT,1A,和,5-HT,2C,受体的效能为完全激动剂的,40%-80%,；对,D2,受体的效能为,20%-30%,；对,5-HT,2A,受体的效能,5%,。,对突触前,D,2,受体和,5-HT,1A,受体是部分激动剂；,对突触后,D,2,受体和,5-HT,2A,受体是拮抗剂。,(,二,),药代动力学,一般多为二室模型,:,相,T,1/2,1.6-2,小时和,相,T,1/2,7.5-35,小时。平均,20-40,小时。,影响,t,1/2,的重要因素：遗传和年龄。,主要在肝脏由细胞色素酶（,CYP,酶）代谢。,其活性有个体和种族差异，并且受到联用药物的抑制或诱导。,CYP1A2,氯氮平、奥氮平,CYP2D6,氟哌啶醇、奋乃静、利培酮、,甲硫哒嗪、奥氮平、阿立哌唑,CYP3A3/4,氯氮平、阿立哌唑、奎硫平,1.,中枢神经系统,（,1,）,镇静和安定作用,：安静、嗜睡、自主活动减少。长期服用可产生耐受性。但,抗精神病作用,不耐受。,（,2,）在不引起镇静作用的剂量范围内，选择性抑制条件性迴避反应。,抑制激怒反应,。,（,3,）脑电效应：氯丙嗪能使正常,EEG,变慢，快,波减少。精神分裂症病人,波往往增多，经治疗精神症状好转后,波也趋于正常。,（,4,）降低惊厥阈值作用：抗精神病药物增强杏仁核自发放电，可引起惊厥发作。致惊作用因剂量、药物而异，亦与加药过快或个体敏感性有关。,（三）药理作用,（,5,）,镇吐,作用，但对前庭刺激引起的呕吐无效。氯丙嗪尚有抑制呃逆作用。,（,6,）多数抗精神病药可,抑制体温调节功能,，用于人工冬眠和低温麻醉。,（,7,）强化镇静催眠药、镇痛药和麻醉药的效应，增强其中枢抑制作用。,2,骨骼肌和运动系统：致僵和锥体外系反应。,3,植物神经系统：抗胆碱作用。,扩瞳、视物模糊、青光眼、排尿困难、尿潴留、肠蠕动减少、便秘、麻痹性肠梗阻。记忆障碍。,4,心血管系统：心电图的改变，体位性低血压等。,5,内分泌系统,增加催乳素释放，男性乳房发育和溢乳。抑制黄体激素,(LH),和卵泡刺激素,(FSH),，可导致月经不调、闭经和性功能障碍。,体重增加，还有增加糖尿病风险的可能。,（四）作用机制,1,DA,受体阻断作用：主要是阻断,D2,受体。中脑一皮质系统,:,与高级精神活动有关；中脑边缘：与情绪本能活动相关。,2,5-HT,受体阻断作用：主要是阻断,5-HT2A,受体。精神分裂症的阴性症状不是,DA,功能亢进，而是,DA,功能不足，,5-HT2A,拮抗剂可增强,DA,功能，可缓解阴性症状和,EPS,。,5-HT2,D2,受体阻断比值高者，锥体外系症状发生率低并能改善阴性症状。,1,、精神方面的副作用,（,1,）过度镇静：乏力、思睡，以氯丙嗪、氯氮平多见。,（,2,）精神运动性兴奋：轻度激活或振奋作用，可以产生焦虑、激越。利培酮,.,（,3,）认知功能的影响：意识障碍、记忆定向力障碍，合用,抗胆碱能药物,时多见。,（,4,）药源性抑郁：初期和恢复期均可出现抑郁症状。,（五）不良反应和处理,2锥体外系不良反应,（,EPS）,类帕金森综合征 ：苯海索，东莨菪碱。（缓慢加药或使用最低有效剂量）,急性肌张力障碍：肌注氟哌啶醇多见。张口，伸舌，斜颈。东莨菪碱,苯扎托品，苯海拉明，二乙氨苯嗪。（换药，减量）,静坐不能：,无法控制的激越不安、不能静坐、反复走动或原地踏步。重者可出现焦虑、易激惹,。减量，普萘洛尔，地西泮，二环己丙醇。苯海索，东莨菪碱通常无效。,为,DAR,阻断引起,Ach,能神经功能亢进所致，用苯海索防治。,迟发性运动障碍（,TD）：,持续用药几年后发生，不自主的刻板运动（颊-舌-咀嚼综合症：吸吮、舔舌、鼓腮）。停药，换药，尽量使用非典型药物。卡马西平，氯硝西泮；异丙嗪；维生素,E。,为长期阻断,DAR,导致,DAR,所引起，禁忌使用抗胆碱药（停用）。试用拟胆碱药物（毒扁豆碱，二甲氨乙醇）。,少见而严重，死亡率高达20-30。,意识障碍、肌肉强直、高热和植物神经功能紊乱（多汗、血压不稳、心动过速）。白细胞升高、肌酸磷酸激酶(,CPK),和转氨酶浓度升高。,加量过快，脱水，合并躯体疾病，效价高药，频繁换药，多药合用。,停用抗精神病药物，给予支持性治疗，如补液、降温。金刚烷胺，溴隐亭，肌松药。,3.其他,（,1,）神经拮抗药恶性综合征,(2),癫痫发作 ：多见于氯氮平。应减药、停药或加用抗癫痫药。,4,抗胆碱副作用：口干、视力模糊、排尿困难、便秘、青光眼症状加重等。,5,心血管系统：体位性低血压常见，氯丙嗪静脉注射时最容易出现。部分抗精神病药可导致心电图的,QT,间期延长等。,6,代谢和内分泌的副作用,7,造血系统：氯氮平可导致粒细胞减少甚至缺乏。,8,肝脏副作用：谷丙转氨酶,(ALT),升高、胆汁郁积性黄疸。,9,皮肤：药疹、接触性皮炎、光过敏、皮肤色素沉着等。均应积极处理，减药、停药或换药，并对症处理。,10,、过量中毒,一次服用过量可引起急性中毒。以进行性,意识障碍,为显著特点，可见肌张力障碍、抽搐和癫痫发作。常有严重低血压以及心律失常、体温降低。,对症处理：积极,洗胃,（,透析,、利尿、催吐）；大量输液；注意维持正常体温；应用抗癫痫药物控制癫痫。哌醋甲酯（利他林)。,由于多数抗精神病药物蛋白结合率较高，血液作用有限。,抗精神病药是,受体阻断剂，发生低血压时只能用作用于,受体的升压药如阿拉明和去甲肾上腺素等升压，,禁用肾上腺素。,氯丙嗪：,1952,年巴黎精神科医生,Jean Delay,和,Pierre Deniker,试用于躁狂症和精神分裂症的治疗，取得很好疗效。现代精神药理学的开始。已在临床使用近50年，至今国内许多地方仍作为首选药。,镇静作用强,对阳性症状有效,;,对阴性症状不显著，甚至加重抑郁。,主要用于,I,型，对急性患者效果好，慢性患者较差。对,II,型无效甚至加重病情。,不良反应明显,.,锥体外系反应的发生率高。长期应用可引起迟发性运动障碍。内分泌改变。,M,受体阻断症状（便秘、眼压升高）和,受体阻断症状（血压下降）。皮疹,.,（六）常用药物,奋乃静：,抗精神病作用强,.(D,2,受体阻断作用强,.),镇静，控制精神运动兴奋作用弱于氯丙嗪,对心血管、肝脏、造血系统副作用比氯丙嗪轻,对慢性患者疗效比较好,/,适用于老年、伴有躯体疾病的患者,锥体外系症状为主,(,静坐不能,),甲硫哒嗪,抗幻觉妄想作用不如氯丙嗪,；镇静,比氯丙嗪轻,兼有调整情绪，控制焦虑，抑郁的作用,锥体外系症状较轻。,心电改变,氟哌啶醇：,精神病、儿童多动症抽动秽语征,抗幻觉、妄想、兴奋作用强，用于慢性患者治疗及控制急性兴奋燥动疗效好。,锥体外系副作用严重,心血管，肝脏副作用较轻,舒必利：,用于精神分裂症的紧张性症状、抑郁发作,抗精神病作用强，对阴性症状、抑郁有效,锥体外系副反应轻；内分泌改变明显,氯氮平：,苯二氮卓类衍生物。20世纪60年代末开发成功。1974年曾经因报道1%发生致死性粒细胞缺乏症和10%粒细胞减少症而撤出市场。但因其对阴性症状的改善效果以及几乎无锥体外系症状而引起重视，被视为第一个非经典抗精神分裂症药物。目前在很多地方已作为首选药物。,选择性阻断,D4,受体，对黑质-纹状体系统的,D2、D3,受体几无亲和力。,无锥体外系反应和内分泌方面的副作用。,5,HTDA,受体拮抗剂，协调5,HT,和,DA,系统的相互作用和