2022年医学专题—Rasmussen脑炎

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,Rasmussen,脑炎,(no yn),的临床、病理及治疗进展,第一页，共四十三页。,The 2005 European consensus remains the accepted guideline for evaluative criteria,Rasmussens encephalitis: clinical features, pathobiology, and treatment advances.,Lancet Neurol 2014; 13: 195205,第二页，共四十三页。,Rasmussen,脑炎（,RE,）临床,(ln chun),特点,a progressive disease,drug-resistant focal epilepsy,progressive hemiplegia,（偏瘫,(pintn),）,cognitive decline,with unihemispheric,（单侧半球）,brain atrophy,第三页，共四十三页。,流行病学,(li xn bn xu),主要见于儿童，平均发病年龄,6,岁，婴幼儿到青年均可见,German,：,2-4 cases per 10 million people aged 18 years and younger per year,UK : an incidence of 1-7 per 10 million people aged 16 years and younger per year,性别,(xngbi),、地理位置、种族等未见明显差异,第四页，共四十三页。,Three disease stages RE,Prodromal stage:,Non-specific, low seizure frequency, and mild hemiplegia,Acute stage:,Frequent seizures, often epilepsia partialis continua,（,EPC,）,; progressive hemiparesis,hemianopia,（偏盲）, cognitive deterioration, and aphasia,（失语,(sh y),）,(if dominant hemisphere affected),Residual stage:,Permanent and stable neurological deficits and continuing seizures,第五页，共四十三页。,第六页，共四十三页。,典型,(dinxng),Rasmussen,脑炎各期临床表现,前驱期：,缓慢起病，癫痫多为部分性发作，伴有轻度偏瘫,急性期：,癫痫发作频繁，常伴随部分性癫痫持续状态（,EPC,）（约占,50%,），药物难以控制。病程中不同的部分性发作形式出现（不同的皮层区受影响），约,1,年后出现进展性偏瘫、偏盲、认知功能倒退和失语（影响到优势半球时）,后遗症期：,相对静止,(jngzh),，遗留永久神经功能缺失，包括精神症状和智力减退等，大脑半球进行性萎缩。难以控制的癫痫发作,第七页，共四十三页。,RE,其他,(qt),临床特点,部分,RE,有不同表现，,青少年或成年期起病的,RE,约占总发病率的,10%,，临床进展更慢，神经功能缺失较儿童,(r tng),轻，更倾向于颞叶癫痫的特点,绝大部分为,单侧半球受累,表现，有的表现为半侧手足徐动症或半侧肌张力不全；,极少,表现为双侧半球受累（目前仍被争议），只有,2,例,报告有双侧半球受累的组织学依据,目前尚没有,RE,半球切除术后对侧半球受累的报道,另有少部分,RE,早期无明显癫痫发作或延迟发作，单侧半球进展性受累,-,癫痫,并非,RE,不可避免的结果？,第八页，共四十三页。,RE,影像学特点,(tdin),颅脑影像学检查早期可正常,急性期：,MRI,显示,单侧半球萎缩,，常由,颞叶岛盖开始,，同时有颞角萎缩，侧裂扩大。,MRI,的特征性表现是一侧半球萎缩，表现为,脑回和侧脑室扩大，脑白质高信号异常，皮质高信号，基底核尾状核头部轻、重度萎缩,皮质萎缩通常在,额岛叶进行性发展,(fzhn),，最先受累的部位常常最严重。最初的异常是额叶、岛叶、额岛叶、额颞岛叶、顶颞岛叶和额顶一枕岛叶。,第九页，共四十三页。,第十页，共四十三页。,第十一页，共四十三页。,脑电图特点,(tdin),非特异性，广泛异常,背景活动多为不规则慢波及低电压不对称波，占,89,90,，可见多灶或孤立性棘波，睡眠期呈非对称分布。,开始正常的,EEG,癫痫发作,(fzu),几个月后受损半球可出现持续存在高幅,活动波，,EPC,不一定会伴随可观察到的发作期图形。,第十二页，共四十三页。,RE,脑电图特点,(tdin),健侧半球出现独立的间期放电异常，,25%,的病人,(bngrn),在癫痫发作开始,6,个月后出现，,62%,的病人在,3-5,年后出现，对侧的异常放电与认知功能下降相关，可以作为一个标志。,但并不提示双侧病变,第十三页，共四十三页。,第十四页，共四十三页。,诊断,(zhndun),A European consensus panel proposed formal diagnostic,criteria for Rasmussens encephalitis in 2005,随着免疫抑制治疗的开展，自然病程进展减慢，尤其是,MRI,大脑半球萎缩进展减缓，带来临床诊断,(zhndun),困难,第十五页，共四十三页。,Diagnostic criteria-,Part A (all three),第十六页，共四十三页。,诊断,(zhndun),标准,-Part A,需,同时,(tngsh),满足,如下,3,点：,1.,临床特点：局灶性癫痫（伴或不伴,EPC,），单侧皮层功能缺失,2.,脑电图：单侧半球背景变慢，伴或不伴痫样放电，同时为单侧起始的癫痫发作,3.MRI,：单侧半球局灶性皮层萎缩伴至少具备下列之一：（,1,）灰质或白质,T2/FLAIR,高信号（,2,）同侧尾状核头高信号或萎缩,第十七页，共四十三页。,Diagnostic criteria-,Part B,第十八页，共四十三页。,Diagnostic criteria-,Part B,至少,满足,(mnz),下列条件,2,条,：,1.,临床特点：,EPC,或进展性*单侧皮层功能缺失,2.MRI,：进展性*单侧局灶皮层萎缩,3.,组织病理：小胶质细胞、活化,T,细胞浸润或反应性星型胶质增生（不是必须存在）；如有大量的巨噬细胞、,B,细胞、浆细胞或病毒包涵体形成作为排,Rasmussen,脑炎诊断的依据,第十九页，共四十三页。,鉴别,(jinbi),诊断（一）,第二十页，共四十三页。,鉴别,(jinbi),诊断（二）,第二十一页，共四十三页。,RE,自然病程和免疫抑制治疗的预期,(yq),影响,With the advent of immunotherapy, the natural clinical course seems to be changing. The rate of motor function and hemispheric volume loss is slowed,第二十二页，共四十三页。,RE,病理,(bngl),改变,The characteristic histopathological hallmarks of Rasmussens encephalitis are cortical inflammation,（皮层炎症）, neuronal loss,（神经元丢失,(dis),）, and gliosis,（胶质增生）,confined to one cerebralhemisphere,（一侧半球）,第二十三页，共四十三页。,病理,(bngl),一侧半球多灶炎症，进行性,小胶质细胞增生,和,淋巴细胞浸润,在血管周形成,(xngchng),血管套,神经元死亡,和,嗜神经现象,是最常见的病理特征,晚期主要表现为皮层空洞形成，大量星型胶质增生及神经元的丢失,大脑所有部位均可累及，最常见为额,-,岛叶，枕叶皮层相对累及较少,第二十四页，共四十三页。,A,：,MAP2,神经元在右侧丢失；,B,皮层神经元丢失，退行性改变；,C,同区域,GFAP,染色显示,AST,活化,(huhu),；,D,皮层神经元严重丢失；,E,、,AST,增生纤维化,第二十五页，共四十三页。,F.anti-HLA-DR,染色显示小胶质细胞,(xbo),结节形成,. (G) CD68,（,+,）显示皮层小胶质细胞的活化；,(H)CD8,（,+,）细胞毒性,T,细胞在皮层浸润,. Higher magnifications of this section in (I) and (J) show appositions of cytotoxic T cells to neurons (arrows). (K) shows granzyme B-positive granules in close apposition to a neuron,第二十六页，共四十三页。,RE,发病,(f bng),机制,手术脑组织切片显示,2,种病理改变：,1.,与局灶皮层发育不良和结节性硬化相关,2.,炎症改变与,FCD2b,型损害相关，损害周围,(zhuwi),的皮层被累及,Rusmussen,脑炎是起始于发育不良的局灶皮层的炎症（,FCD,是因？）还是有些病例存在,FCD,而合并有炎症（还是,FCD,与,RE,共存？）,第二十七页，共四十三页。,发病,(f bng),机制,神经免疫介导,自身抗体介导,T,细胞毒性介导,小胶质细胞活化介导,炎性因子,(ynz),基因的表达,第二十八页，共四十三页。,神经免疫机制,(jzh),自身抗体介导,antibody-mediated,CNS degeneration,GluR3,antibodies,，,alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor,（乙酰胆碱烟碱受体）,or Munc-18-1, Antibodies to LGI1, AMPA receptors, and GABA-B,，,NMDA receptor antibodies,只有少数病人,(bngrn),可偶尔检测到，可能为病理继发改变，而非始发病因,血浆置换治疗的获益不可预料,自身抗体在发病机制中的作用不明,第二十九页，共四十三页。,神经免疫机制,T,细胞,(xbo),毒性介导,浸润,T,细胞为,CD8,阳性，,10%,granzyme B,（,+,）,细胞毒性,T,细胞攻击神经元和星型胶质细胞,-,推测,2,类细胞表面表达,(biod),自身抗原？抗原的鉴定仍未知,另一机制可能为,T,细胞识别病原感染的神经元或星型胶质细胞的外来抗原而攻击,-,解释单侧病变,可能病原学：,EB,病毒、巨细胞病毒，单疱病毒和肠道病毒等，但未能证明哪种病毒为其病因,第三十页，共四十三页。,小胶质细胞活化,(huhu),介导的退行性改变,小胶质细胞活化为,Rusmussen,脑炎病理特征之一,通常在,T,细胞浸润和皮层损害,(snhi),进展期,通过释放前炎性因子参与痫性发作的诱导,参与补体介导的突触剥离,-,增加神经网络兴奋性,同时星型胶质细胞（,AST,）活化，但后期也存在,AST,丢失，可能与细胞毒性,T,细胞作用相关,第三十一页，共四十三页。,炎性因子基因,(jyn),的表达,Interferon-, CCL5, CCL22, CCL23, CXCL9, CXCL10, and Fas ligand were expressed at higher levels in the Rasmussens encephalitis,与辅助性、诱导性、记忆性和效应性,T,细胞作用相关,还包含特殊,(tsh),细胞因子基因，募集,T,细胞到炎症部位,第三十二页，共四十三页。,治疗,(zhlio),Seizures,Directed against the primary process,Surgery,第三十三页，共四十三页。,Antiepileptic drugs,Limited effect on seizures and disease progression,EPC tends to be refractory to antiepileptic drugs,Aim to protect the patient from the most severe seizures, namely bilateral convulsive seizures, rather than to achieve seizure freedom.,achieve optimum seizure control with the fewest side effects,肉毒素局部注射,-,减轻痉挛，改善四肢功能,其他,(qt),短期集中免疫干预：激素、成份输血、利妥昔，短期减少发作,第三十四页，共四十三页。,Immunosuppressive orimmunomodulatory treatments,Long-term corticosteroids,Intravenous immunoglobulins,Plasmapheresis,（血浆,(xujing),置换）,or protein A immunoabsorption,（免疫吸附）,T-cell inactivating drugs Tacrolimus,（他克莫司）,and azathioprine,（硫唑嘌呤）,第三十五页，共四十三页。,Proposed Strategies,Start with steroid pulse treatment and change to tacrolimus,一项前瞻性研究提示：,immunotherapy with IVIG and tacrolimus protected against functional or structural damage,能否改善,(gishn),长期预后，尤其是病人认知终点依然未知,治疗靶点选择与,MS,类似：减少,T,细胞进入,CNS,（如那他珠单抗）,第三十六页，共四十三页。,第三十七页，共四十三页。,Surgery,Surgery still remains the only cure for the seizures,caused by Rasmussens encephalitis,（,1,）局限性大脑皮质切除术，多处软膜下横切术、胼胝体切除术等既不能持久地控制癫痫发作，也不能阻止病情的进展；,(2),半球切除术：大脑半球切除术的治疗效果确切可靠,(kko),，能明显控制发作（,70-80%,发作消失），但如果受累的为优势半球，有时难以抉择,第三十八页，共四十三页。,Timing of surgery,Can be guided by the severity of epilepsy,早期倡导者认为应尽早切除，保护正常侧半球，免受反复痫性发作而导致的神经心理功能的缺失,研究表明，,Rusmussen,脑炎患儿智力受损与健侧半球发作间期独立痫性放电相关,因此，对侧半球,EEG,异常应高度重视这种风险，选择手术时应加以讨论,(toln),半球切除术后减少癫痫发作和改善认知，提示早期手术治疗能改善结局（,When,？）,第三十九页，共四十三页。,半球切除术,非优势半球,-,认知功能改善好,优势半球,-,认知功能改善不佳,故术前应作全面的评估，不光包括功能区，还包括语言和记忆的缺失评价,语言从优势半球的转移，决定于疾病进展的时间,5-6,岁前，负责语言功能半球的病变会募集对侧半球语言功能的代偿，可以,(ky),通过,fMRI,进行评价,早期手术还是等待会促进这个过程（语言转移）的进展？,第四十页，共四十三页。,语言,(yyn),功能的判断,fMRI-,评估语言功能的保留，作为手术选择时机和范围的依据,(yj),Wada,试验,-,又称颈内动脉阿米妥钠试验，鉴定出患者的语言功能优势半球，是癫痫手术前对优势大脑半球判断的一种有创术检查,等待,-,功能丧失，手术,-,获益，两者之间选择一个平衡点，针对不同个体应个性化考虑,第四十一页，共四十三页。,第四十二页，共四十三页。,内容,(nirng),总结,Rasmussen脑炎的临床、病理及治疗进展。一侧半球多灶炎症，进行性小胶质细胞增生,(zngshng),和淋巴细胞浸润在血管周形成血管套, 神经元死亡和嗜神经现象是最常见的病理特征。2.炎症改变与FCD2b型损害相关，损害周围的皮层被累及。）还是有些病例存在FCD而合并有炎症（还是FCD与RE共存。半球切除术后减少癫痫发作和改善认知，提示早期手术治疗能改善结局（When。语言功能的判断,第四十三页，共四十三页。,