CTD文件撰写要求

CTD文件编写要求,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,CTD,Document Overview,形成背景,CTD,，即“通用技术文件”,是,ICH,为协调统一,ICH,地区注册申报资料的格式而制定（,Common Technical Document,，,简称,CTD,）,形成时间：,2000,年,11,月起草，,2002,年,9,月修订发布（,ICH M4,）,国际地位：,2003,年,7,月，欧盟和日本将其作为提交新药注册申请资料的强制格式；,FDA,强烈推荐采用,CTD,格式提交,NDAs,（新药申请）资料；加拿大、澳大利亚等非,ICH,成员国均接受,CTD,格式的申报资料,目前，,CTD,文件已成为国际公认的文件编写格式，是向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件,CTD Document Overview,CTD,文件构成,共由五个模块组成,模块,1,是地区特异性的,模块,2,、,3,、,4,和,5,在各个地区是统一的,CTD Document Overview,CTD,文件的构成,模块,1,：行政信息和法规信息,本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。,模块,2,：,CTD,文件概述,本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的,高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作！,模块,3,：质量部分,提供药物在化学、制剂和质量、稳定性等方面的内容,CTD Document Overview,CTD,文件的构成,模块,4,：非临床研究报告,文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。,模块,5,：临床研究报告,文件提供制剂在临床试验方面的内容。,CTD Module 3,原料药部分,3.2.S,原料药,3.2.S.1,一般性信息（药品名称、结构、理化性质等）,3.2.S.2,生产信息（生产商、生产工艺和过程控制、物料控制、关键步骤和中间体控制、工艺验证和评价、生产工艺的开发）,3.2.S.3,特征鉴定（结构和理化性质、杂质）,3.2.S.4,原料药的质量控制（质量标准、分析方法、分析方法的验证、批报告）,3.2.S.5,对照品,3.2.S.6,包装密封系统,3.2.S.7,稳定性（稳定性总结、上市后稳定性承诺和稳定性方案、稳定性数据）,3.2.S.4,原料药的质量控制,3.2.S.4.1,标准,(Dated and signed by authorized person),药典标准是最低要求！,标准,(e.g.Ph.Int.,Ph.Eur.,BP,USP,in-house),Specification reference number and version,标准的编号和版本号,Test,项目,Acceptance criteria,可接受标准,Analytical procedure,分析方法,(Type,类型,/Source,来源,/Version,版本,),Description,e.g.visual/BP/2014,Identification,Impurities,Assay,etc.,3.2.S.4,原料药的质量控制,3.2.S.4.2,分析方法,杂质的分析方法应专属、灵敏。应尽量采用现代分析手段，主成分与杂质和杂质降解产物均能分开，检测限,/,定量限应能满足限度检查的要求。,分析方法的定量限度应该报告限度。,确认的杂质（已知杂质），尤其是毒性杂质应有对照品，杂质的定量应该用自身标准品。除非杂质和主成分的响应因子接近，如在之间。可以采用主成分自身对照法。如果超出这个范围，则使用校正因子。,内控方法要提供详细的描述，如果是药典方法，则简单说明。,3.2.S.4,原料药的质量控制,HPLC Method Summary,Volume/Page:,Method name:,Method code:,Version and/or Date:,Column(s)/temperature(if other than ambient):,Mobile phase(specify gradient program,if applicable):,Detector(and wavelength,if applicable):,Flow rate:,Injection volume:,Sample solution preparation and concentration,(expressed as mg/ml,let this be termed“A”):,Reference solution preparation and concentration,(expressed as mg/ml and as%of“A”):,System suitability solution concentration,(expressed as mg/ml and as%of“A”):,System suitability tests(tests and acceptance criteria):,Method of quantification(e.g.against API or impurity reference standard(s):,Other information(specify):,分析方法总结表,3.2.S.4,原料药的质量控制,3.2.S.4.3,分析方法验证,是否有必要？药典分析方法只是针对特定的,API,和,FPP,生产商，不同来源的,API,和,FPP,可能含有药典未考虑到的杂质或者降解产物。,如果,API,的有关物质未在药典转轮中收载，使用的是药典方法也需要做方法的全验证。,如果引用药典标准但用内控方法，则需要证明内控方法和药典方法的等效性。,提供方法验证报告并列表总结不同分析过程和验证信息。见下页表格,3.2.S.4,原料药的质量控制,Validation Summary,Volume/Page:,Analytes:,Typical retention times(RT),Relative retention times(RT,Imp.,/RT,API or Int.Std.,):,Relative response factor(RF,Imp.,/RF,API,):,Specificity:,Linearity/Range:,Number of concentrations:,Range(expressed as%“A”):,Slope:,Y-intercept:,Correlation coefficient(r,2,):,Accuracy:,Conc.(s)(expressed as%“A”):,Number of replicates:,Percent recovery(avg/RSD):,Precision/,Repeatability:,(intra-assay precision),Conc.(s)(expressed as%“A”):,Number of replicates:,Result(avg/RSD):,Precision/,Intermediate Precision:,(days/analysts/equipment),Parameter(s)altered:,Result(avg/RSD):,Limit of Detection(LOD):,(expressed as%“A”),Limit of Quantitation(LOQ):,(expressed as%“A”),Robustness:,Stability of solutions:,Other variables/effects:,Typical chromatograms or spectra may be found in:,Company(s)responsible for method validation:,Other information(specify):,3.2.S.4,原料药的质量控制,分析方法验证,-,有关物质,色谱条件筛选、对比,筛选用样品：带有杂质的原料药，最好是经之前的粗品甚至母液,-,其杂质与原料药一致或是原料药中的潜在杂质。,最好采用二极管阵列检测器，可对多个波长进行对比分析。,对复杂的杂质体系，一个波长或一个色谱条件难以兼顾时，需要采用不同的条件对相应的杂质进行检测。,选择适宜的供试品浓度，确定其检测限,-,通常是供试品的,0.01%,以上。,有意识的延长图谱时间，或改变流动相的比例,/,梯度，考察有无难以被洗脱的杂质。,3.2.S.4,原料药的质量控制,分析方法验证,-,有关物质,专属性,不是只要主峰和杂质分离即可，杂质之间无所谓！,-,必须均要分离，如有实际存在的鉴定限以上的杂质，经各种条件均不能分离，需要对杂质对照品进行校正系数测定对比，在容许范围内才可以合并计算；否则建立针对性的条件进行检测。,可以通过峰纯度检查的方式证明得到良好的分离，但不是只检测主峰（经常因浓度过高超出仪器检测范围而显示为不纯峰），达到检测条件的杂质峰均要测定,-,理解为何破坏试验要是主峰下降,10-20%,。,破坏试验不是所有条件均要求主峰下降,10-20%,，只有破坏条件足够强烈，因原料稳定性高未破坏也可，但至少有条件可以达到破坏要求。,3.2.S.4,原料药的质量控制,分析方法验证,-,有关物质,专属性,物料平衡的计算：是指主峰含量的下降程度与所有杂质增加的程度相吻合的程度,通常为,5%,。,注意,1,、是主峰的含量不是峰面积下降，在线性范围内是一直的，但因供试品浓度过大，有时不一致。,2,、不是必须要物料平衡！平衡只是说明原料药和杂质的吸收灵敏度相差不大，有可能可以采取主成分自身对照法计算杂质含量。,杂质限度的确认,1,、,2,类新药需要根据药理毒理和临床试验来最终确定。,3,类以下可依据上市药的文献资料、,ICH,相关指导原则、与上市药的对比研究、自制样品的全面研究情况等综合分析确定。,3.2.S.4,原料药的质量控制,3.2.S.4.4,批分析,至少两批中试规模的,API,，应包括用于相对生物利用度或生物等效性豁免研究的批次。中试批次的生产必须能够代表大生产。,API,和,FPP,厂家的,COA,都要提供。如果有其他厂家的检验结果，应指明。,FPP,厂家的检验结果应汇总在,QOS,部分的表格中。,结果的讨论应注重不同项目的检测，而不是采用含糊报告如“所有的结果均符合规定”。对于定量测试，应提供实际的数值，而不能只是简单的说“在限度内”或者“符合规定”。,3.2.S.4.5,分析方法的论证,应讨论与官方承认的药典标准不同的地方，说明特殊的检验项目，检验项目的演变，分析过程和可接受标准。,3.2.S.5,对照品,应提供标准品的来源,一级对照品应当是官方承认的药典标准品（如,BP,EP,IP,JP,USP),使用的药典标准品应与声称所符合的药典对应。,如果是非药典来源的标准品，需要提供来源证明、结构确认等资料。,二级（或工作）标准品可用一级标准品标定。,3.2.S.6,包装密封系统,应提供包装系统的描述，包括初始包材的结构确认和标准，关键尺寸要有图片。,应当讨论包材的实用性，比如，材质的选择、防潮、避光、材料结构与,API,的相容性等。,应提供一级包材的标准以及鉴别的具体方法。,3.2.S.7,稳定性,影响因素试验,Stress Testing,考察,API,对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，有助于确定降解途径，确定降解产物，并据此进一步确证分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件，为选择合适的包装材料提供参考。,可以仅选则一批,API,进行试验。,降解程度一般是含量下降,10-30%,。如果,10,天之后仍然没有降解产物的话，则认为该条件下,API,是稳定的。,