ACEI的肾脏保护作用-课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,PPT课件,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,ACEI,的肾脏保护作用,循证医学新证据,1,PPT课件,ACEI,对非糖尿病,CKD,患者的肾脏保护作用,研究,药物,剂量,生存益处,持续时间,AIPRI,洛汀新,10-40,mg,qd,P0.001,3.0,年,REIN,雷米普利,5-10,mg,qd,P=0.03, 3.5,年,Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945.,The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857-1863.,2,PPT课件,洛汀新,31/300,安慰剂,57/283,年,0 1 2 3,100%,80%,60%,40%,20%,0%,未达到终点的患者百分数,P1 to 45 ml/min,45 ml/min,24小时尿蛋白,肌酐清除率, 71%, 46%, 31%, 53%, 66%,4,PPT课件,REIN,研究：,ACEI,延缓非糖尿病,CKD,肾功能不全,基线,SBP, SBP,基线,DBP, DBP,雷米普利,149.8,-5.8 mmHg,92.4,-4.2 mmHg,安慰剂,148.0,-3.4 mmHg,91.3,-3.4 mmHg,0,6,12,18,24,30,36,100,80,60,40,20,0,雷米普利,安慰剂,P=0.02,The GISEN Group. Lancet. 1997;349:18571863.,%,未达复合终点的患者百分率,*,*,复合终点,=,血清肌酐浓度加倍或发生终末期肾衰,5,PPT课件,平均,GFR,下降率,(mL/min/month),1.6,1.4,1.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,基线尿蛋白排泄率,(g/24 h),n = 61,34.5,n = 36,4.57.0,n = 20,7.0,The GISEN Group. Lancet. 1997;349:18571863.,% 血清肌酐浓度加倍或发生终末期肾衰,患者百分率,70,60,50,40,30,20,10,0,基线尿蛋白排泄率,(g/24 h),n = 87,34.5,n = 48,4.57.0,n = 31,7.0,雷米普利,安慰剂,REIN,研究：,ACEI,延缓非糖尿病,CKD,肾功能不全,6,PPT课件,？,ACEI,能否治疗或预防糖尿病,7,PPT课件,MICROHOPE,：,ACEI,治疗糖尿病患者蛋白尿,HOPE Study Investigators, Lancet 2000;355:253-59,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,0,1,2,3,4.5,P=0.001,时间,(,年,),P=0.02,安慰剂,ACEI,平均尿白蛋白,/,肌酐比值,3496,例,2,型糖尿病患者，,81,例,1,型糖尿病患者,8,PPT课件,BENEDICT,试验简介,多中心、双盲、随机对照研究,研究目的：研究,ACEI,和非二氢吡啶类,CCB,单用或合并用药对尿白蛋白排泄正常、合并高血压的,2,型糖尿病患者进展为微量白蛋白尿的预防作用,研究对象：,1204,例,40,岁以上、尿白蛋白排泄率,20g/min,、合并高血压的,2,型糖尿病患者，随机分配到群多普利、维拉帕米、二药联用和安慰剂组,主要终点：发展为持续性微量白蛋白尿,N,Engl,J Med 2004;351:1941-51.,9,PPT课件,理论基础,糖尿病患者肾功能受损的第一个临床征象是出现微量白蛋白尿,目前尚未解决的问题：给伴有高血压、但尚无微量白蛋白尿的,2,型糖尿病患者服用,ACEI,、非双氢吡啶类,CCB,、或两药连用能否预防微量白蛋白尿的发生,N,Engl,J Med 2004;351:1941-51.,10,PPT课件,血管紧张素,II,导致内皮功能紊乱,氧化应激,内皮功能紊乱,内皮素儿茶酚胺, NO ,局部介质,生长因子细胞因子基质,蛋白质水解 炎症,VCAM/ICAM,细胞因子,PAI-1,血小板聚集,组织因子,血管收缩,血栓形成,炎症反应,斑块破裂,血管损伤与重塑,临床事件,Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.,组织,ACE, Ang II,11,PPT课件,高血压患者：内皮功能紊乱影响预后,患者数,随访时间,(,月,),无事件生存,从未治疗过的高血压患者,乙酰胆碱诱导的前臂血流（内皮功能）与预后的关系,0.0,0.2,0.4,0.6,1.0,内皮功能好,(n = 75),内皮功能中,(n = 75),内皮功能差,(n = 75),225,164,132,73,52,41,27,10,-,-,-,-,-,-,-,-,-,-,-,0.8,12,24,48,36,60,72,84,P,= 0.0012,Perticone F et al. Circulation. 2001;104:1,91,-196.,12,PPT课件,0,10,20,30,40,50,46.5,40.5,32.9,34.0,32.1,31.9,Higashi Y, et al . Jam Coll Cardiol. 2000;35:284-291.,ACEI,与其他降压药,对高血压患者血管内皮功能作用的比较,高血压患者,(N=296),未治疗组,(N=47),最大前臂,血流,(mL/min/100mL,组织）,血压正常,ACEI,CCB,阻滞剂 利尿剂 未治疗组,ACEI,组,vs,钙拮抗剂组,P0.01,阻滞剂组,P0.01,利尿剂组,P0.05,未治疗组,P0.01,13,PPT课件,Controlled Clinical Trials 24 (2003) 442461.,入选标准,2,型糖尿病,年龄,40,岁,NIDD,病史,25,年,HbA1c,11,正常肾功能,血清肌酐,1.5mg/dl,没有糖尿病肾病的证据,无尿路感染,尿白蛋白阴性,UAE,排泄率,20ug/min,（,2,次晨尿）,高血压,SBP 140mmHg,或,DBP 90mmHg,接受将压治疗,14,PPT课件,Controlled Clinical Trials 24 (2003) 442461.,试验设计,15,PPT课件,16,PPT课件,ACEI,CCB,联合用药组：显著降低新发微量白蛋白尿,N Engl J Med 2004;351:1941-51.,P=0.01,17,PPT课件,ACEI,单药组：显著减少新发微量白蛋白尿,N Engl J Med 2004;351:1941-51.,18,PPT课件,P=0.54,CCB,单药组：不能减少新发微量白蛋白尿,N,Engl,J Med 2004;351:1941-51.,19,PPT课件,应用,ACEI,可以显著降低微量蛋白尿的发生率,(P0.001),ACEI,还是非二氢吡啶类,CCB,？,20,PPT课件,CCB,不能降低微量蛋白尿的发生率,(P=0.92),ACEI,还是非二氢吡啶类,CCB,？,21,PPT课件,ACEI,保护肾脏的功能是降压以外的作用,22,PPT课件,结 论,1,群多普利维那帕米有效减少2型糖尿病微量白蛋白尿的发生率,群多普利单独用药也能减少2型糖尿病微量白蛋白尿的发生率，但维那帕米单一用药无效,群多普利维那帕米和群多普利单用预防微量白蛋白尿的作用超出其降压作用,N Engl J Med 2004;351:1941-51.,23,PPT课件,结 论,2,ACEI,的肾保护作用并不因为加上非双氢吡啶类CCB而增加,上述发现提示，2型糖尿病伴有高血压而肾功能正常者应选用ACEI控制血压,ACEI优于其它降压药的肾保护作用包括防止微量白蛋白尿的发生,N Engl J Med 2004;351:1941-51.,24,PPT课件,？,ACEI,抗蛋白尿的剂量,25,PPT课件,ACEI,的疗效与剂量的关系,目前,ACEI,的推荐剂量是根据其降压疗效,JASN 1996,；,7,：,2025,控制血压和减少蛋白尿所需要的剂量可能是不一致的,NEJM 1992,；,327,：,685,ACEI,的降蛋白尿的疗效与其剂量有关,JASN 1999,；,10,：,A0679,26,PPT课件,23,例伴有蛋白尿的非糖尿病,CKD,口服,Spirapril,，起始剂量,3,6mg/d,，每,6,周增加,3mg/d,直至达到最大降压效果（,Spir,最大剂量,），再加,3mg/d,（,Spir,超大剂量,）,观察尿蛋白、血清肌酐、,Ccr,、,GFR,、,RPF,ACEI,的疗效与剂量的关系,AJKD 2002;40:458,27,PPT课件,基础值,Spir,最大剂量,Spir,超大剂量,尿蛋白，,g/d,2.56,1.73,1.96,ABP,，,mmHg,102,97,A,97,A,血,肌酐，,mg/dl,1.43,1.55,1.61,B,Ccr,，,ml/min/1.73m,2,68,68,67,血,钾，,mEq,/L,4.30,4.40,4.40,B,GFR,，,ml/min/1.73m,2,74,ND,59,A,RPF,，,ml/min/1.73m,2,460,ND,396,滤过分数，,14.4,ND,11.1,C,ACEI,的疗效与剂量的关系,与基础值相比,A,p,0.001,，,B,P,0.01,C,P,0.05,AJKD 2002;40:458,28,PPT课件,结论和评价,超过最大降压剂量,1,倍的超大剂量不能进一步减少蛋白尿,由于该文没有观察肾脏预后（未设终点）故不能除外超大剂量对肾功能的保护作用,29,PPT课件,ACEI,在非糖尿病,CKD,的最佳肾保护剂量,28,例非糖尿病,CKD,患者尿蛋白,4.42.1g/d,，,MAP 106 8mmHg,4,周内将,lisinopril,由,10mg/d,逐步增加至,40mg/d,而后再逐步减少剂量,观察血压尿蛋白和血脂的变化,Circulation 2003,；,107,：,586,30,PPT课件,0 10 20 30 40 10 0,0 10 20 30 40 10 0,Lisinopril dose,（,mg/day,）,Lisinopril dose,（,mg/day,）,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,血清白蛋白,MAP,24h,尿蛋白,LDL,胆固醇,总胆固醇,甘油三脂,Circulation 2003,；,107,：,586,Lisinopril,在非糖尿病,CKD,的最佳肾保护剂量,31,PPT课件,小 结,ACEI,改善糖尿病和非糖尿病,CKD,蛋白尿的疗效与其剂量有关，剂量增加，疗效增加,多数研究病人群是肾功能相对正常者，对,CRF,患者的最佳治疗剂量和安全性尚有待确定,目前尚无以肾脏预后为硬终点的研究,对,CKD,病人,CVD,保护的最佳剂量尚有待确定,32,PPT课件,？,ACEI,能否用于晚期肾功能减退病人,33,PPT课件,ACEI,能否用于,Scr3mg/dl,的患者？,ACEI,不能用于,Scr3mg/dl,的患者？,Scr 3mg/dl,患者用药后可能发生急性肾功能减退和高血钾,Scr 3mg/dl,患者用,ACEI,效果可能不理想,出于安全性的考虑,早期大样本,RCT,研究未将这部分病人纳入,34,PPT课件,ACEI,对晚期肾功能减退病人的肾脏保护作用,对,REIN,结果的二次分析,对象：,322,例（尿蛋白,1.0g/d,）,CKD,病人,方法：,按基线,GFR,分为三组,低,GFR,（,10.532.6ml/min/1.73m,2,）,中,GFR,（,32.750.8ml/min/1.73m,2,）,高,GFR,（,50.9101ml/min/1.73m,2,）,目的：,比较在相同水平,BP,控制、相同基线,GFR,时雷米普利与常规降压药对,ESRD,进展的影响,Ruggenenti P,，,JASN 2001,，,12,：,2832,35,PPT课件,结 果,3,组病人应用,ACEI,或非,ACEI,治疗后,ESRD,的发生率,ACEI,与非,ACEI,比较,GFR,低组,ESRD,发生率降低,33%,GFR,中组,ESRD,发生率降低,37%,GFR,高组,ESRD,发生率降低,100%,Conventional,Ramipril,INCIDENCE OF ESRD,（,%,）,60.0%,40.4%,21.4%,13.4%,10.9%,0.0%,P,0.01,P,0.05,36,PPT课件,ACEI,对晚期肾功能减退病人的肾脏保护作用,对,REIN,结果的二次分析,致使治疗终止的严重副作用,低,GFR,中,GFR,高,GFR,常规降压,雷米普利,常规降压,雷米普利,常规降压,雷米普利,死亡,0,1,1,1,0,1,CVD,事件,2,0,1,1,2,2,肾功能恶化,2,1,1,0,0,0,高,血钾,1,2,0,1,0,0,咳嗽,1,1,0,0,1,1,血压无法控制,0,1,2,0,0,1,癌肿,0,0,2,2,0,0,其他,1,1,1,1,2,2,总计,7,7,8,6,5,7,JASN 2001,37,PPT课件,RASI,能否用于晚期肾功能不全的患者,70,例高血压伴各种原因的,CKD,患者，,Scr 2.8,6.8mg/dl,（平均,Ccr 15ml/min/1.73m,2,）,随机，双盲，实验组服,5mg/d,依那普利，对照组服安慰剂，随访,2,年,观察,51,Cr,EDTA,清除率、肌酐倒数、,Ccr,和蛋白尿,AJKD 1996,；,27,：,489,澳大利亚完成的临床研究,38,PPT课件,澳大利亚临床研究结果,依那普利显著改善肾小球滤过率恶化（,P,0.03,）、肌酐倒数（,P,0.017,）、,Ccr,（,P,0.031,）,依那普利显著减少蛋白尿（,P,0.007,），安慰剂组蛋白尿轻度增加（,P,0.05,）（,P,0.002,）,依那普利的肾脏保护作用不依赖于降压作用,8,例因副作用退出治疗（实验组,5,例，对照组,3,例），,2,例死于非肾脏原因（实验和对照组各,1,例），,16,例进入透析（实验组,7,例，对照组,9,例）,AJKD 1996,；,27,：,489,39,PPT课件,RASI,能否用于晚期,CKD,？,RASI,可能延缓晚期（第,4,期）非糖尿病,CKD,患者肾功能不全的进展,RASI,用于晚期肾功能不全患者可能是安全的,缺乏,A,级循证医学证据,40,PPT课件,RASI,能否用于晚期肾功能不全的患者,中国的临床研究（,ESBARI,试验,),422,例,CKD,按,Scr,水平分为,2,组,Scr1.5,3.0mg/L,为第,1,组（,n,141,）,Scr3.1,5.0mg/L,为第,2,组（,n,281,）,经,8,周预试期后第,2,组随机分为,2,个亚组,实验亚组服贝那普利（,n,112,）加常规降压药,对照亚组服安慰剂（,n,112,）加常规降压药,平均观察时间,3.4,年,HouFF,，,N Engl J Med 2006,；,354,：,131,41,PPT课件,RASI,能否用于晚期肾功能不全的患者,中国的临床研究（,ESBARI,试验,),主要终点,Scr,增加一倍，终末期肾脏病或死亡,次要终点,尿蛋白变化,肾脏病发展速度,HouFF,，,N Engl J Med 2006,；,354,：,131,42,PPT课件,研究设计,43,PPT课件,研究设计,44,PPT课件,45,PPT课件,HouFF,，,N Engl J Med 2006,；,354,：,131,ESBARI,主要终点分析（,Kaplan-Meier Estimates),46,PPT课件,HouFF,，,N Engl J Med 2006,；,354,：,131,ESBARI,研究中血压的变化,47,PPT课件,HouFF,，,N Engl J Med 2006,；,354,：,131,ESBARI,研究中尿蛋白的变化,48,PPT课件,HouFF,，,N Engl J Med 2006,；,354,：,131,ESBARI,研究中,Ccr,的变化,49,PPT课件,HouFF,，,N Engl J Med 2006,；,354,：,131,50,PPT课件,ESBARI,试验的结论,ACEI,减少晚期（第,4,期）慢性肾脏病发展至终末期肾衰竭的危险（,43,）,ACEI,的肾保护作用不完全依赖于其降压作用,第,4,期,CKD,病人服用,ACEI,的不良事件率与对照组相仿,51,PPT课件,晚期,CKD,服用,RASI,的注意事项,从小剂量开始，逐步增加剂量,在开始治疗前评估病人钾的摄入情况如尿钾排泄量,40mEq/d,，应进一步减少钾的摄入量，合理伍用利尿剂,严密观察血钾和,Scr,的变化尤其是用药的前,8,周,严格限制钠的摄入量，严格控制血压,52,PPT课件,晚期,CKD RASI,治疗需进一步研究的问题,晚期糖尿病肾病患者能否应用,RASI,尚不清楚,晚期,CKD,患者何时停用,RASI,尚有争议,晚期,CKD,患者服用,RASI,的合适剂量尚需确定,53,PPT课件,小 结,循证医学证实,ACEI,的肾保护作用见于非糖尿病,CKD,和糖尿病患者,ACEI,能预防糖尿病和心血管病高危患者发生微量白蛋白尿,ACEI,的肾脏保护作用不完全依赖其降压作用,ACEI,对非糖尿病晚期,CKD,具有肾脏保护作用,54,PPT课件,谢 谢,55,PPT课件,