《競爭性抑制的藥物》PPT课件

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,競爭性抑制的藥物,境外,141,班,姚志霖,15,號,競爭性抑制,通過 增加底物濃度可以逆轉的一種酶抑制類型。,一個競爭性抑制劑通常與正常的底物或配體競爭同一個蛋白質的結合部位。,這種抑制使得,Km,增大,而,Vmax,不變。,若在反應體中存在與底物類似的物質,該物質也能在酶的活性部位上結合,從而,阻礙酶與底物的結合,使酶催化底物反應速率下降,。,特點,:,抑制劑與底物競爭酶的活性部位,當抑制劑與酶的活性部位結合後,底物就不能再與酶結合,同樣反之。,機理,1,抑制劑與底物在結構上有,類似之處,。,2,可能結合在底物所結合的位點,(,如結合基團,),上,從而阻斷了底物和酶的結合。,3,降低酶和底物的親和力,。,注意,:,結合在酶的同一部位以及結構類似並不是競爭性抑制的必要條件,抑制劑結合的部位阻礙底物和酶的結合,即產生空間位阻也可以造成競爭性抑制。,5-,氟尿嘧啶,別名,:,氟優,夫洛夫脫蘭,氟尿嘧啶,(,通用,),分子式,:C4H3FN2O2,(130.08),熔點,:278-286,水溶性,:12.2g/L 20,白,色結晶或粉末,略溶於水,微溶於乙醇。,中等毒性,有腐蝕性。,藥物,(,抑制劑,),氟尿嘧啶,是,5-,氟尿嘧啶溶於注射用水並加氫氧化鈉無菌溶液,溶液的,pH,約為,8.9,。它是尿嘧啶的同類物,尿嘧啶是核糖核酸的一個組分。,靜脈用藥後,氟尿嘧啶廣泛分佈于體液中,並在,4,小時內從血中消失。它在被轉換成核苷酸後。被活躍分裂的組織及腫瘤所優先攝取,氟尿嘧啶容易進入腦脊液中。約,20%,以原型從尿排泄,其餘大部分在肝中由一般對尿嘧啶代謝的機制所代謝。,5-,氟尿嘧啶和,6-,巰基嘌呤作為最早的抗癌藥物,均從海參中提煉。,被抑制的酶,尿嘧啶核苷磷酸化酶,特異性結合抗原,:,抗體本身不能直接溶解或殺傷帶有特異抗原的靶細胞,通常需要補體或吞噬細胞等共同發揮效應以清除病原微生物或導致病理損傷。然而,抗體可通過與病毒或毒素的特異性結合,直接發揮中和病毒的作用。,胸嘧啶核苷磷酸化酶,具有,促血管增生的活性並在腫瘤進展中起重要作用,在惡性腫瘤中的活性明顯高於癌旁的正常組織。血小板源性內皮細胞生長因數與,TP,為同一物質。,競爭底物,尿嘧啶,尿嘧啶是,RNA,特有的堿基,相當於,DNA,中的胸腺嘧啶,(T),。是組成,RNA,四種構成的堿基之一。在,DNA,的轉錄時取代,DNA,中的胸腺嘧啶,與腺嘌呤配對。將尿嘧啶甲基化即得胸腺嘧啶,(T),。,胸嘧啶,胸嘧啶,全稱,胸腺嘧啶去氧核苷酸,簡寫為,T,。自胸腺中分離得到的一種嘧啶堿。易溶于熱水,335337,可分解。也可用化學方法合成。用於藥物製造。胸腺嘧啶是去氧核糖核酸中的堿基之一。,可與去氧核糖結合形成胸腺嘧啶的去氧核苷,其,5-,位甲基上的氫為氟取代後的產物稱為三氟代胸腺嘧啶去氧核苷,用做,抗核酸代謝類抗腫瘤藥物。,藥理作用,5-,氟尿嘧啶通過抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制,DNA,的合成。此酶的作用可能把甲酰四氫葉酸一碳單位轉移給脫氧尿嘧啶核苷,-,磷酸合成,胸腺嘧啶核苷酸,。,本藥以抗代謝物而起作用,在細胞內轉化為,有效的氟尿嘧啶脫氧核苷酸,後,通過阻斷脫氧核糖尿苷酸受細胞內胸苷酸合成酶轉化為,胸苷酸,而,干擾,DNA,的合成。氟尿嘧啶同樣可以,干擾,RNA,的合成。,主要適應症,臨床用於,:,消化系統癌,(,胃癌、結腸癌、肝癌、胰腺癌、食管癌等,),、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、膀胱癌、肺癌、皮膚癌、頭頸部癌。,體內過程,口服吸收不規則。,常靜脈給藥,。分布於全身體液,腫瘤組織中的濃度較高,易進入腦脊液內。由肝代謝滅活,變為,CO2,和尿素分別由肺和尿排出。,副作用,胃腸道反應有食欲不振、噁心、嘔吐、口腔炎、胃炎、腹痛及腹瀉。嚴重者有血性腹瀉或便血,應立即停藥,給以對症治療,否則可致生命危險。,骨髓抑制可致白細胞及血小板減少。,注射部位可引起靜脈炎或動脈內膜炎。,有脫髮、皮膚或指甲色素沉著等。,偶見對腎及心肌功能的影響。,本品能生成神經毒性代謝物,氟代檸檬酸而致腦癱,故不作鞘內注射。,神經系統,少數可有小腦變性、共濟失調。,用法用量,靜注,:,1,次,500750mg,隔日,1,次。國外常用的,“,飽和,”,劑量法每千克體重為,1215mg,連續,4,、,5,日,以後改為隔日,1,次,出現毒性反應後劑量減半。也有人採用一開始每平方米體積即給,500600mg,每週,1,次的方法,而不用飽和劑量。,1,療程總量成人可達,5.07.5g,。,靜滴,:,毒性較直接注射為低。一般為每千克體重,15mg,溶于等滲鹽水或,5%,葡萄糖液中,滴注,28,小時,每日,1,次,連續,5,日,以後將劑量減半,隔日,1,次,直至出現毒性反應。治療絨毛膜上皮癌時可將劑量加大到每日每千克體重,2530mg,溶于,5%,葡萄糖液,5001000ml,中靜滴,68,小時,每,10,日為,1,療程。,動脈內滴注,:,根據部位不同每千克體重可用,520mg,溶于,5%,葡萄糖液,5001000ml,中靜滴,68,小時。,局部應用,:,5%10%,軟膏外用,每日,12,次。也可作腫瘤內注射,每次劑量,250500mg,。,口服,:,一般每日,300mg,分,3,次服,總量,1015g,或連續服用至出現毒性反應,即應停藥。,防治,人類有極,少,數由於在妊娠初期三個月內應用本藥而致先天性畸形者,並可能對胎兒產生遠期影響,故在婦女妊娠初期三個月禁用本藥。由於本藥潛在的致突變、致畸及致癌性和可能在嬰兒中出現的毒副反應,因此在應用本藥期間不允許哺乳。,當伴發水痘或帶狀疱疹時禁用本藥。,氟尿嘧啶禁忌用於衰弱病人。,本藥在動物實驗中有致畸和致癌性,但在人類,其致突變、致畸和致癌性均明顯低於氮芥類或其他細胞毒性藥物,長期應用本藥導玫第二個原發惡性腫瘤的危險性比氮芥等烷化劑為小。,5-,氟尿嘧啶脱氧核苷,別名,:,氟甙,;,氟苷,;,氟尿去氧核苷,去氧氟尿苷,作用,:,與,5-,氟尿嘧啶一樣有抗癌作用,(,抑制,DNA,合成,),抑制胸嘧啶核苷酸合成酶,與尿嘧啶脫氧核苷酸合成。,主治,:,主要用於肝癌、胃腸系癌、乳腺癌及頭頸部癌等。,用量用法,:,動脈內滴注,每日,100400mg,連用,10,日為,1,療程。靜滴,:,每日,500mg,連用,10,日為,1,療程。,注意事項,全身反應與氟尿嘧啶相似,常見有噁心、嘔吐、腹瀉、口腔炎和腸炎。,其他不良反應有厭食、痛性痙攣、十二指腸潰瘍、胃炎、舌炎、咽炎。,皮膚反應有脫髮、皮炎、瘙癢、皮疹、潰瘍。,少數病人出現貧血和白細胞減少。,急性和延遲性中樞神經系統的毒性反應有共濟失調、視力模糊、憂鬱、眼球震顫、眩暈和嗜睡。,END,