《线粒体遗传》PPT课件

,医学遗传学,Medical Genetics,第,6,章 线粒体遗传病,本章主要内容：,线粒体基因组，,mtDNA,特点，线粒体遗传病。,线粒体是真核细胞内的重要细胞器，它是细胞的能量工厂，细胞产生能量的,95 %,来自线粒体中进行的氧化磷酸化。除了红细胞外，人类所有体细胞都含有线粒体，其中多数细胞含有数以万计的线粒体。,线粒体,“,能量工厂”,光镜下线粒体外型多样，一般为颗粒状，电镜下的主要特征是双层膜且有嵴。线粒体中分布着三羧酸循环系统和电子传递系统，是细胞氧化磷酸化反应产生,ATP,的场所。此外，线粒体是核外唯一含有遗传效应物质的细胞器。,Mitochondria Structure,线粒体遗传病是由于,mtDNA,的突变所导致。,有性生殖的方式决定了线粒体遗传属于母系遗传。（细胞质遗传）,1987年首次提出线粒体病概念，目前已经发现100多种疾病与线粒体,DNA,突变有关。,线粒体电镜照片,第一节 人类线粒体基因组,1981年，,Anderson,完成了人线粒体基因组全序列的测定。,双链，16569,bp,，,其中一条为重连，一条为轻连。基因编码物各不相同。,2种,rRNA,；22,种,tRNA,；13,种蛋白质。,基因中不含非编码序列，多数情况下，几乎不含终止密码，,mRNA,在特定区域加,PolyA,。,转录与翻译均在线粒体中进行。,DNA,不与组蛋白结合。,22个,tRNA,基因,2个,rRNA,基因,7个,NADH,脱氢酶亚单位的基因,3个细胞色素,c,氧化酶亚单位基因,2个,ATP,酶复合体,成分基因,1个细胞色素,b,基因,16569,bp,编码,37 个基因,13个,mRNA,基因,线粒体氧化磷,酸有关的蛋白,质,Mitochondrial DNA,第一节 人类线粒体基因组,线粒体,DNA,的复制,D,环复制机制,线粒体基因的转录,两条链均有编码功能,双向转录，,L,链顺时针，,H,链逆时针,形成多顺反子转录产物,遗传密码与核,DNA,有所不同,核,DNA,与,mtDNA,密码子差异,密码子 核,DNA,mtDNA,UGA,终止 色氨酸,AGA, AGG,精氨酸 终止,AUA,异亮氨酸 甲硫氨酸,AAA,赖氨酸 天冬酰胺,CUU,CUC,CUA CUG,亮氨酸 苏氨酸,线粒体,DNA,的特点,1. 具有半自主性。(,M,染色体，25号染色体)；,2. 基因排列紧密，无非编码序列，2条,DNA,链均可转录；,2. 部分遗传密码与核不同。,3. 母系遗传。（不符合经典遗传定律）。,4. 在细胞分裂期间经过复制和分离,5. 具有阈值效应。,6. 突变率极高（比核基因高10-20倍，4个/1000,bp）。,7.,主要编码与氧化磷酸化过程相关的酶系。,第二节 线粒体疾病的遗传,母系遗传(,maternal inheritance),母亲传给儿子和女儿，女儿继续传递。,1 2,1 2 3 4 5 6 7,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,1 2 3 4 5 6,I,II,III,IV,母系遗传,受精卵的线粒体,DNA,主要来自卵细胞；,卵细胞线粒体,DNA,的传递具有遗传瓶颈效应,遗传瓶颈,卵细胞形成过程中线粒体数量(10万)急剧减少(2100)的过程。这使得只有少数线粒体真正传给后代，也是造成子代差异的原因。,第二节 线粒体疾病的遗传,阈值与组织器官有关,中枢神经系统骨骼肌心脏胰腺肾肝,阈值与发育阶段有关,新生儿无症状，成年人表现症状,阈值与个体差异有关,不同人发病状况具有差异,分裂旺盛的细胞表现出排斥突变型,mtDNA,趋势，表现野生趋同现象。,静止细胞表现出突变,mtDNA,复制优势，导致突变积累。,多质性,指多种中性突变,mtDNA,共存与组织细胞的现象。,异质性,指野生型,mtDNA,与突变型共存与组织细胞的现象。,阈值,能够引起特定组织器官功能障碍的突变,mtDNA,的最少数量。,线粒体基因的突变,一、点突变,二、大片段缺失和重复,8483,13459bp,突变热点,三、线粒体,DNA,数量减少,线粒体,DNA,是裸露分子；易受氧化损伤；复制频率高；修复能力弱,第二节 线粒体疾病的遗传,常见线粒体遗传病,1.Leber,遗传性视神经病(,LHON)(MIM 535000),主要症状为视神经坏死引起的急性无痛双侧性中央视力丧失。,现已发现许多,mtDNA,突变与,LHON,有关,。,与,LHON,病相关的,mtDNA,突变,mtDNA,突变,相关基因,nt.11778GA,ND4,nt.15257GA,Cyb,nt.3460GA,ND1,nt.4160TC,ND1,nt.7444GA,COI,nt.3394TC,ND1,nt.14484TC,ND6,第二节 线粒体疾病的遗传,2.MELAS,综合症（,MIM 540000）,又称为线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作综合症(,MELAS)，,其主要症状为：阵发性呕吐，乳酸中毒，肌肉组织病变，约80%的患者是由于,mtDNA3243AG,的突变引起。,3.MERRF,综合征（,MIM 545000),又称为肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病,。,是一种罕见的中枢神经系统及骨骼肌疾病，以肌阵挛性癫痫和小脑共济失调为主要特征，伴有智能低下、听力损失、脊神经退化等。大多数,MERRF,病例是由于,mtDNA,上,tRNALys,基因点突变（,A8344G）,引起。,第二节 线粒体疾病的遗传,4.,Kearns-Sayre,综合症(,KSS)(MIM 530000),又称慢性进行性眼外肌麻痹。共同特征：20岁以前发病；进行性的眼外肌麻痹；色素视网膜炎。研究发现，几乎所有的患者均有,mtDNAkb,之间。,由于线粒体是半自主性细胞器，大部分物质依赖核基因编码，因此相关核基因的突变也有可能产生线粒体疾病，并表现出孟德尔式遗传或数量遗传特征。如,鸟氨酸氨基转移酶(,OAT),是线粒体基质酶。,OAT,活性的缺陷会引起脉络膜和视网膜变性而导致成人失明，其遗传方式为,AR。,该基因突变的结果可能改变了,OAT,蛋白的构象并阻止其进入线粒体基质。,