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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,DPP-4,抑制剂西格列汀上市七年,循证证据回顾,提纲,?,?,西格列汀治疗,2,型糖尿病的循证证据,西格列汀在,2,型糖尿病临床管理中的应用建议,西格列汀治疗,2,型糖尿病的循证证据,?,?,?,?,?,西格列汀降糖疗效与传统降糖药相当,西格列汀不增加体重、低血糖风险低，安全性高,西格列汀一天一次服药,24,小时持久抑制,DPP-4,西格列汀对胰岛功能的改善作用,西格列汀可能有潜在的大血管及微血管获益,西格列汀降低不同病程,2,型糖尿病患者,HbA1c,水平,西格列汀治疗不同病程,2,型糖尿病患者全球及中国临床试验（安慰剂对照）,试验,编号,040,总样,本量,530,DM,病程,（年）,2.0,药物治疗,（西格列汀,100 mg qd,）,单药,治疗,时间,18,周,与安慰剂相比,基线,A1c,A1c,较基线改,（,%,）,变值,（,%,）,8.7,-1.0,021,019,074,741,353,395,4.4,6.1,6.4,单药,+,吡格列酮,+,二甲双胍,24,周,24,周,24,周,8.0,8.1,8.5,-0.8,-0.7,-0.9,053,035,052,190,441,262,8.4,8.8,9.4,+,二甲双胍,+,格列美脲,二甲双胍,+,罗格列酮,+,二甲双胍,30,周,24,周,18,周,9.3,8.3,8.8,-1.0,-0.74,-0.72,051,641,12.0,+,胰岛素,二甲双胍,24,周,8.7,-0.6,V,.Mohan,et al.Diabetes research and clinical practice.2009;183:106-116.Aschner P,et al.Diabetes Care.2006;29:2632-37.Julio R,et al.,Clinical theraputics.2006;28:1556-68.Itamar R,et al.Current medical research and opinion.2008;24:p1-p14.K Hermensen,et al.Diabetes,Obes,Metab,2007;9:735-44.Visboll,et al.Diabetes,Obes,Metab.2010;12:167-77.MSD data on file.,西格列汀,HbA1c,降幅及治疗达标率与二甲双胍相当,胃肠道副反应少于二甲双胍,2,型糖尿病,18,78,岁,未曾服药或停,用现用口服降糖药物,4,个月,HbA1c 6.5%,9.0%,西格列汀,100 mg qd(n=528),R,二甲双胍,2000 mg(n=522),a,筛选,期,1,周,筛选,100%,单,盲安慰,剂,治,疗阶,段,2,周,24,周,80%,76%,69%,60%,40%,二甲双胍,西格列汀,20%,0%,HbA1C7%,LS=least-squares.,Aschner P et al.,Diabetes Obes Metab,.2010;12(3):252,261.,a,Prespecified noninferiority margin=0.40%.,西格列汀,HbA1c,降幅优于伏格列波糖,胃肠道副反应少于伏格列波糖,T2DM,，,20,岁以上,未经药物治疗,6,周,8,周以内无,AGI,insulin,TZD,以及其他药物治疗,HbA1c,为,6.5-10.0%,R,西格列汀,50 mg qd,伏格列波糖,0.2mg tid,筛选,期,8,周,筛选,单,盲安慰,剂,2,周,治,疗阶,段,12,周,首要终点,HbA1C,组间差非劣效上限预设为,0.2%,低血糖,全部胃肠,腹泻,腹涨,胀气,道反应,Diabetes,Obesity and Metabolism,12:613,622,2010,次要终点,HbA1C,组间差优效上限预设为,0.0%,西格列汀,HbA1c,降幅与格列美脲相当,低血糖发生率更低，体重减轻,所有患者均使用二甲双胍单药（,1500 mg/,天）治,APaT,人群,疗而血糖控制不佳,符合方案人群,30,周期间的低血糖事件,第,30,周的,HbA,1c,较基线变化（主要终点）,H,b,A,1,c,的,L,S,均,值,(,9,5,%,C,I,),较,基,线,的,变,化,，,%,0.0,n=443,n=436,至,少,1,例,低,血,糖,事,件,的,患,者,，,平,均,体,重,较,基,线,的,变,化,，,k,g,%,25,20,15,10,5,22,?,（,95%CI,）,15.0%,（,19.3,10.9,）,（,P,0.001,）,7,0.2,0.4,0.6,0.8,0.47,0.54,n=516,0,n=518,30,周期间的体重变化,1.5,1.0,0.5,预先规定的非劣性,临界,=0.40%,?,(95%CI),0.07%(,0.03,0.16),?,=,2.0 kg,（,P,0.5%,、无体重增加和无,Nauck et al.,Diabetes Obes Metab,.2007;9:194,205.,低血糖发生,THOMAS L,et al.ADA 2010 Abstract.0580-P.,DPP-4,抑制剂降糖疗效与现有药物相似,不增加体重，低血糖发生风险低,?,一项,meta,分析，纳入了,1950-2010,年间,27,项非胰岛素降糖药物联合二甲,双胍的,RCT,研究（,n=11,198,），结果表明各类药物降糖疗效总体相似，,DPP-4,抑制剂不增加体重，低血糖发生风险低,HbA1c,变化（,%,）,HbA1c,达标,体重变化（,kg,）,总体低血糖,所有药物,磺脲类,格列奈类,TZDs,AGIs,DPP-4,抑制剂,GLP-1,类似物,Phung OJ,JAMA.2010 Apr 14;303(14):1410-8,西格列汀治疗,2,型糖尿病的循证证据,?,?,?,?,?,西格列汀降糖疗效与传统降糖药相当,西格列汀不增加体重、低血糖风险低，安全性高,西格列汀一天一次服药,24,小时持久抑制,DPP-4,西格列汀对胰岛功能的改善作用,西格列汀可能有潜在的大血管及微血管获益,西格列汀一天一次给药,持续,24,小时，有效抑制,DPP-4,活性,对健康受试者（,n=6,）进行的单剂量研究,D,P,P,-,4,抑,制,百,分,比,（,%,）,a,100,80,60,40,西格列汀,100 mg qd,20,0,0,1,2,4,6,8,12,16,24,DPP-4=,二肽基肽酶,-4,；,qd=,每日,1,次,a,DPP-4,抑制已校正样本稀释。,Alba M,et al.,Curr Med Res Opin,.2009;25:2507-2514.,给药后时间（小时）,西格列汀治疗,2,型糖尿病的循证证据,?,?,?,?,?,西格列汀降糖疗效与传统降糖药相当,西格列汀不增加体重、低血糖风险低，安全性高,西格列汀一天一次服药,24,小时持久抑制,DPP-4,西格列汀对胰岛功能的改善作用,西格列汀可能有潜在的大血管及微血管获益,荟萃分析：,西格列汀改善,细胞功能,指标,稳态模型评估,(HOMA-,),西格列汀,vs,安慰剂,21,周单药不同剂量研究,24,周单药不同剂量研究,24,周联合格列吡酮治疗,24,周二甲双胍联合治疗研究,24,周单药安慰剂对照研究,18,周单药安慰剂对照研究,24,周格列美脲联合对照治疗,24,周格列美脲联合对照治疗,二甲双胍起始联合治疗研究,30,周联合二甲双胍治疗研究,18,周联合二甲双胍对比罗格列酮,12,周日本单药安慰剂对照研究,二甲双胍起始联合治疗研究,30,周联合二甲双胍治疗研究,18,周联合二甲双胍对比罗格列酮,24,周联合格列吡酮治疗,24,周二甲双胍联合治疗研究,24,周单药安慰剂对照研究,18,周单药安慰剂对照研究,胰岛素原,/,胰岛素比值,(PI/IR),西格列汀,vs,安慰剂,Am J Med Sci,2009;337(5):321,328,西格列汀促进恢复胰岛形态结构,?,动物体内研究显示：西格列汀促进胰岛,、,细胞比例恢复，,胰岛形态恢复正常，而格列吡嗪无此作用,糖尿病对照,非糖尿病对,格列吡嗪治,西格列汀治,组,照组,疗组,疗组,胰岛切面用抗胰岛素抗体（绿色）或抗胰高血糖素抗体（红色）染色,James Mu,European Journal of Pharmacology2009;623:148-154.,西格列汀治疗,2,型糖尿病的循证证据,?,?,?,?,?,西格列汀降糖疗效与传统降糖药相当,西格列汀不增加体重、低血糖风险低，安全性高,西格列汀一天一次服药,24,小时持久抑制,DPP-4,西格列汀对胰岛功能的改善作用,西格列汀可能有潜在的大血管及微血管获益,汇总分析：,西格列汀心血管事件发生率低于磺脲类药物,回顾性心血管事件的汇总分析数据来自,3,个西格列汀与磺脲,（格列吡嗪,/,格列美脲）比较的随机双盲临床试验,西格列汀,(n=1226),磺脲类药物,(n=1225),累计暴露，患者年,MACE,，,n,1269,0,1274,11,发生率差异,(95%CI)=-0.9(-1.6,-0.5)RR=0.00(0.00,0.31),西格列汀,(n=1226),累计暴露，患者年,1269,磺脲类药物,(n=1225),1277,发生率,每,100,患者年,0,0.9,心血管死亡，,n,发生率,每,100,患者年,0,0,5,0.4,发生率差异,(95%CI)=-0.4(-0.9,-0.1)RR=0.00(0.00,0.81),CI=,置信区间,;RR=,校正后发生率的比值,1.,Engel S et al.,Cardiovascular Diabetology.,2013;12:3.,西格列汀,:,改善,2,型糖尿病患者蛋白尿,，不影响肾小球滤过率,基线,正常蛋白尿（,ACR30,）,微量蛋白尿,(30ACR300),11.6,8.4,98.4,79,1263,492,西格列汀治疗,6,周后,4.5,5.0,24.9,20,561,80,P,值,0.0012,0.0152,0.0211,HbA1C%,6.9,0.85,?,6.2,0.61,0.017,日本,36,名,T2DM,患者，,HbA1C,6.5%,，,eGFR,60,mL/min/1.73m,2,?,给予常规饮食运动药物治疗,6,月，再予西格列汀,50mg q.d,治疗,6,月,?,西格列汀治疗前（,-6M-0M,）,ACR,无明显改变,(,ACR:2.3,19.9),?,西格列汀治疗后（,0M-6M,）,ACR,明显降低,(,ACR:-20.6,24.6);,ACR:,蛋白肌酐比（,mg/g,）,eGFR:,肾小球滤过率,mL/min/1.73 m,2,Sachiko Hattori,.,Endocrine Journal,2011,58,(1),69-73,提纲,?,?,西格列汀治疗,2,型糖尿病的循证证据,西格列汀在,2,型糖尿病临床管理中的应用建议,西格列汀在,2,型糖尿病临床管理中的应用建,议,?,?,?,?,国际指南对于,DPP-4,抑制剂的定位,二甲双胍不耐受患者的替代方案,西格列汀联合二甲双胍治疗,西格列汀在特殊人群中的治疗优势,全球指南与共识：,DPP-4,抑制剂的引入,全球首个,DPP-4,抑,制剂：西格列汀,FDA,批准,EMA,批准,SFDA,批准,2002,2003,2004,2005,2006,2007,2008,2009,2010,2011,2012,2013,ADA,Diabetes Care,开始每年,1,月增,刊更新指南,首次,提到,DPP-4,抑制剂,，临床数据有限，未,列入治疗流程,尽管没有特殊安全性,问题，但由于临床经,验有限和研究数据有,限，没有正式推荐,正式开始,将,D
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