急性白血病的治疗和进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,急性白血病诊治进展,第一节 概述,定义：,是由于,造血祖细胞,在增殖发育过程中发生了,一系列基因的改变,，从而使得造血祖细胞,增殖失去调控和分化停滞,，使得大量的原始造血细胞积聚在骨髓和外周血中，这些细胞对正常造血细胞的生长具有抑制作用，并逐渐取代正常的造血组织结构。,临床表现：,（一）正常血细胞减少症状,1.感染,2.出血：多发性,3.贫血：进行性,（二）白血病细胞增多症状,1.淋巴结和肝脾肿大,2.骨骼和关节：胸骨下段压痛,3.眼部：粒细胞肉瘤（绿色瘤）,4.口腔和皮肤：牙龈增生、肿胀,5.中枢神经系统,6.睾丸,AL的诊断标准：,除临床症状、体征与血象外，骨髓形态学分类目前仍是诊断急性白血病的主要依据，尤其是原始细胞（包括原粒、原单核及原淋巴细胞）的百分比。,骨髓穿刺,原、幼红细胞50ANC,原、幼红细胞,50ANC,原始细胞20,NEC,原始细胞,20,NEC,AML-M,6,MDS,ALL, M,0,-M,5,M,7,原始细胞,20,ANC,原始细胞20,ANC,ANC：全部骨髓有核细胞；NEC：非红系骨髓有核细胞,骨髓增生活跃以上,骨髓增生减低或重度减低,骨髓活检,第二节 发病机制,病因包括放射、化学、病毒、遗传学因素等,白血病干细胞：,被认为是白血病发生、发展及治疗后复发的,根源,，具有其特异的性状特征，以及自我更新、增殖和分化等能力，目前已报道的表型标志包括：CD96、CD117、CD123、C型外源凝集素样分子1（CLL-1）等,基因组异常在白血病发病中起关键作用：,在急性白血病中约,50%以上,的患者可发现特征性的非随机染色体易位,目前认为有两类基因突变在白血病的发病机制中起重要作用：,：,第一类突变累及酪氨酸激酶,，如FLT3突变、C-KIT突变及CML中的BCR-ABL融合基因,：,第二类突变累及造血调控相关转录因子,，如APL中的PML/RAR融合基因、AML1-ETO融合基因和C/EBP突变,“多次打击”学说,（阶梯式发病机制）,对小鼠模型的研究提示，上述两类基因突变单独发生时可分别引起,CML样或骨髓增生异常综合症样（MDS-like）的造血异常,，,两者合并作用方可导致白血病的发生：,在CML中，GATA-2突变可能与BCR-ABL共同作用导致CML”急变“,在M2b性急性髓性白血病中，C-KIT突变可能是在AML1-ETO基础上的再次遗传学异常,在TEL-AML1相关的儿童急性淋巴细胞白血病由正常TEL基因丢失作为第二次打击而致病。,总之，遗传学的不稳定性、药物和化学物质以及环境因素等都可以成为白血病的发病因素。,造血祖细胞通过多个步骤获得对致白血病因子的敏感性，白血病的发生是一个多步骤的过程,第三节 WHO分型,急性髓系白血病(AML) 分类,伴有重现性遗传学异常AML：,AML伴有t(8;21)(q22;q22)，(AML1/ETO) AML 伴有骨髓异常嗜酸粒细胞和inv(16)(p13q22)或 t(16;16) (p13;q22), (CBF/MYHII) APL伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RAR)及其变异型 AML伴有11q23(MLL)异常,伴有多系发育异常AML,继发于MDS或 MDS/MPD 无先期MDS或MDS/MPD，但髓系的2个或2个以上系别中发育异常的细胞至少占该系的50%,治疗相关性AML和MDS,烷化剂相关型 拓扑异构酶2抑制剂相关型（某些可为淋巴细胞型） 其他,不另作分类的AML（FAB分类）,微分化AML(M0)； 无成熟迹象AML(M1)； 有成熟迹象AML(M2)； 急性粒单核细胞白血病(M4)； 急性原始单核细胞/急性单核细胞白血病(M5a/M5b)； 急性红白血病（红系/粒单系和纯红系白血病）(M6a/M6b)； 急性巨核细胞白血病(M7)； 急性嗜碱粒细胞白血病(ABL)； 急性全髓增殖症伴有骨髓纤维化； 粒细胞肉瘤； 非单一系别急性白血病,急性淋巴细胞性白血病,前体-B急性淋巴细胞白血病/原始淋巴细胞淋巴瘤（前体B-ALL/B-LBL）,：细胞形态学如L1或L2，免疫表型为B系，CD19、CD22、CD79a、CD10阳性，TdT。占ALL中的80-85。,前体T-ALL/T-LBL,：细胞形态学如L1或L2，免疫表型为T系，CD3、CD7、CD4、CD8阳性，TdT亦可。占ALL中的15-20。,（WHO将L3型归入成熟B细胞肿瘤中）,WHO分类的特点和与FAB分类的区别：,WHO 分类综合白血病生物学(形态学、免疫表型和遗传学)和患者临床特征作为分类诊断标准，尽可能使每一亚类成为具有不同实验、临床、预后特点的特定病种；,WHO 分类中诊断AML 的血或骨髓原始细胞下限从,30降为20，,并取消FAB分类中的MDS-RAEBt，将其划入“伴有多系病态造血的AML”；,当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学异常t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)时，即使原始细胞20，也应诊断为AML；,由于MDS演化的或有类似于MDS特点的AML与原发、无明显骨髓增生异常特点的AML有明显不同的生物学和临床特征，因此将伴有多细胞系病态造血的AML及治疗相关性AML和MDS分别单独划分为WHO-AML分类的一个独立亚类；,骨髓中幼稚淋巴细胞25%时诊断采用急性淋巴细胞白血病这一名称；,幼稚淋巴细胞25%称为原始淋巴细胞淋巴瘤；,FAB分型中的L3与Burkitt淋巴瘤的白血病期相对应，直接诊断Burkitt淋巴瘤/白血病。,第四节 AML的治疗进展,RISK STATUS,CYTOGENETICS,MOLECULAR ABNORMALITIES,Better-risk,t (8;21); inv (16);,t（16;16）; t(15;17),Normal cytogenetics with isolated NPM1 mutation,Intermediate-risk,Normal; +8 only;,t(9;11) only;,Other abnormalities not listed with better-risk and poor risk cytogenetics and molecular mutatioons,C-KIT in patients with t(8;21)or inv(16),Poor-risk,Complex(3 abnormalities);,-5; -7;,5q- 7q-;,Inv(3) ; t(3;3);,t(6;9); t(9;22);,Abnormalities of 11q23,excluding t(9;11),Normal cytogenetics with isolated FLT3-ITD mutations,一、危险分层,CR率 低危8090%，高危4060%,5年DFS 低危5070%，高危1020%,诱导期死亡率 1020%，随年龄增长而增长,CR患者复发率 5080%,初治难治率 1020%,难治复发者OS率 10%,二、目前AML的治疗水平,三、AML诱导治疗(60岁),蒽环类(DNR、Ida为主)联合AraC仍是,一线方案,用法：DNR45,mg/m,2, 3,天,(Ida 1012mg/m,2,3天),AraC 100200mg/m,2,连续静输,7天,报道CR率60 85,说明：,50,岁患者的一疗程CR率、CR期，,IA,方案优于DA方案,；,方案中还可加用VP16、6TG等，但CR率无明显提高。,Ida的生物活性比DNR高，血浆半衰期长，可透过血脑屏障，且不诱导细胞P-gp表达，心脏毒性低。,Wiernik 等以多中心研究结果证明对,50 岁患者,，Ida联合AraC(IA)比DA方案,总CR率(70比59)和1疗程CR率都更高,，对白细胞增高(5010,9,/L)的患者疗效较好，因耐药导致治疗失败的病例较少，DFS和整体生存(OS)时间(12.9个月比8.7个月)也更长；,但IA方案的,暂时性肝损害较多见,，,骨髓抑制期通常比DA方案更长,，合并感染的机会也将更多。,Ida的优势,大剂量AraC诱导治疗,研究者,例数,CR率,SD组 HD组,远期疗效,SD组 HD组,ALSG,301,74,71,MRD,12月,45月,SWOG,723,58,55,4年EFS,24,34,注：ALSG: SD 100mg/m,2,/d d1-7,HD 3g/m,2,/12h d1、3、5、7,SWOG：SD 200mg/m2/d d1-7,HD 2g/m2/12h d1-6,成人AML诱导治疗CR率与细胞遗传学改变的关系,低危 中危 高危,研究组,n,CR% n CR% n CR%,MRC 289 90 853 84 130 57,SWOG 121 84 278 76 184 55,GOELAM 48 87 226 76 36 58,CALOB 177 88 800 67 147 32,四、AML的缓解后治疗,现在认为影响AML患者预后的主要因素包括:年龄;白细胞数;是否继发于MDS,是否治疗相关的AML;细胞遗传学异常的类型。,因此,当前的治疗方向,应当是结合诱导治疗方案，针对不同患者,采取,个体化的治疗,。,标准剂量AraC诱导治疗后,HD-AraC诱导治疗后,诱导缓解后,1994年以来，,多疗程（3 4 ）HDAC,成为60 岁以下、具有良好或中危细胞遗传学患者的,标准巩固治疗,。,C A L G B 的一项临床试验为此提供了依据。,试验比较了Ara-C 三个剂量组100mg/m,2,、400mg/m,2,和3g/m,2,的长期无病生存率，接受3g/m,2,Ara-C治疗者4年DFS为44%（未按细胞遗传学分组），治疗相关死亡率为5%，严重神经毒性发生率为12%。,其后进行的分析显示，应用HDAC巩固治疗的患者，其DFS在细胞遗传学良好（Good-Risk，低危）、中等（Intermediate-Risk，中危）和不良（Poor-Risk，高危）组分别为60%、30%和12% ，与S W O G 的试验结果相近。,目前就细胞遗传学良好患者缓解后治疗的优选方案上,尚未达成一致,。,对于该组患者，多疗程高剂量的巩固治疗或一疗程HDAC巩固治疗后行Auto-HSCT 均可得到良好的生存率（5 0 % 6 5 % ）。,一些因素如年龄、合并症和初诊时的疾病特征包括高白细胞计数（50 000/l)、达到缓解的诱导化疗疗程数等在巩固治疗的决策中均起重要作用，同样也需考虑生育能力和挽救治疗的问题。,需两个疗程化疗才达到缓解的患者是复发的极高危人群，应考虑进入临床试验，如可能亦可将Allo-HSCT作为首选的巩固治疗。,对于细胞遗传学,中危患者,，,选择同胞或自体干细胞移植是适合的，A M L 小组成员在这一点上达成一致。,在EORTC/GIMEMA试验中，核型正常的患者Allo和Auto HSCT的4年DFS分别为48.5%和4 5 % 。,也可选择临床试验或HDAC 进行巩固治疗。,对于细胞遗传学高危、或继发性AML及有MDS 病史者，应采取Allo-HSCT （同胞或无关供者）或临床试验。,成人AML的5年生存率与细胞遗传学改变的关系,细胞遗传学分组 MRC ECOG/SWOG CALGB,预后良好 65% 56% 64%,预后中等 41% 38% 35%,预后不良 14% 12% 26%,0.00,50.00,100.00,150.00,OS(月),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,生,存,率,组别,中,好,差,中-censored,好-censored,差-censored,P=0.0033,不同遗传学预后患者的OS比较,五、老年AML的治疗,老年AML诱导治疗,老年AML缓解后治疗,老年AML的特点,目前，老年 AML的CR率,60%,，中位生存期612 个月，5年OS率10%. 高龄是本病最重要的不良预后因素。,1. 多数患者一般情况差,2. 常合并心,肺,肝,肾等疾病,3. 骨髓抑制后再生能力差,4. 常有先期MDS病史,5. 常显示高危染色体核型,6. MDR1+、Pgp+者多见,为克服耐药,需要强,烈治疗,对化疗耐受差,毒性大,死亡率高,老年AML 采取何种剂量强度的化疗，应衡量全身状况加以斟定。通常有3种选择：,强烈化疗使用与年轻患者类似的化疗方案和剂量，目的是力争达到CR，改善生存。适用于一般情况、脏器功能良好的少数患者。,减量化疗根据患者临床状况适当减少化疗剂量，目的是争取达到CR 或PR，以延长生存。可能适宜于多数老年患者。,姑息治疗以支持治疗为主，可加用中、低剂量化疗，包括Hu或6-MP、VP16 口服，LD AraC皮下注射等。适用于伴多数高危预后因素、有明显脏器合并症的老年患者。,六、AML的挽救治疗,按目前AML治疗水平，有1020的患者对一线标准诱导方案无效，5080已经获得CR的患者早晚(多数在1年内)还要复发，这是AML治疗失败的,主要原因,。,难治和复发AML对再治疗的耐药程度和治疗反应各不相同。处理时应考虑患者的年龄、一般状况、有无重要脏器合并症、细胞遗传学危险分组和有无HLA相配的骨髓供者，,尤其是初次缓解(CR1)期的长短,。,难治复发AML的挽救治疗现在没有统一的治疗方案，其疗效也不理想。,常用治疗包括SD或HD AraC联合蒽环类，还可加用VP16、fludarabine、L-asp、5-azacytidine 等，以及GO单抗、HSCT。,FLAG方案介绍,用法：,Fludarabine 25-30mg/m,2,/d,d1-5,AraC 2g/m,2,/d,d1-5,G-CSF 5,/kg/d,d-1,至中性粒细胞恢复,疗效机制：,Fludarabine,的作用机制；,Fludara-bine,可增加白血病细胞内Ara-CTP的浓度；,G-CSF,可动员静止期细胞进入细胞周期，提高对AraC的敏感性。,难治复发AML的疗效： CR率 50%-75%,中位CR期 9.9个月,中位生存期 13个月,七、APL的治疗,急性早幼粒,细胞性白血病,PML,PML,RAR,a,RAR,a,PML,PML,RAR,a,RAR,a,As,2,O,3,ATRA,All-,trans,-retinol,All-,trans,-retinoic acid,OH,COOH,13-,cis,-Retinoic acid,COOH,COOH,OH,CH,2,OH,9-,cis,-Retinoic acid,14-Hydroxy-4, 14-,retro,-retinol,(Adapted from Warrell et al, N Eng J Med, 1993),APL is curable,APL诱导治疗,瑞金医院的研究（2006）,组别,诱导方案,巩固方案,维持方案（共5个周期）,group1,ATRA,共3个周期，每个周期包括以下3个序贯方案：DA、Ara-C “pulse” regimen、 HA,ATRA,30 d; then 6-MP, 30 d；or MTX, 4W；,Group2,As,2,O,3,As,2,O,3, 30d; then 6-MP, 30 d；or MTX, 4W；,group3,ATRA+ As,2,O,3,ATRA, 30d; As,2,O,3, 30d; then 6-MP, 30d；or MTX, 4W；,注： ATRA 25 mg/m,2,/d ； As,2,O,3,0.16 mg/kg/d ；,DA ：DNR, 45 mg/m,2,/d，d1-3; Ara-C, 100 mg/m,2,/d，d1-7；,Ara-C “pulse” regimen： Ara-C, 1.52.5 g/m,2,/d，d1-3；,HA ：三尖杉脂碱, 23mg/m,2,/d，d1-3；Ara-C, 100 mg/m,2,/d，d1-7;,6-MP, 100 mg/d; MTX 15 mg qW；,研究结果,组别,CR,平均达CR时间,4年OS,4年EFS,Group1,95%,40.5 d,83.4%,45.6%,group2,90%,31 d,group3,95.2%,25.5d,98.1%,94.2%,结论：,ATRA与三氧化砷合用，可缩短到达CR的时间，减少毒副反应，并且其复发率低于单用ATRA或ATO。,APL巩固后治疗,APL的挽救治疗,APL的髓外复发,过去，APL 的髓外白血病很少见。但自采用ATRA方案治疗以来，髓外复发比既往频见。原因可能是, ATRA,治疗使白血病细胞黏附分子的表达增加；,伴随ATRA同时使用的化疗，用药剂量通常偏低，使“庇护所” (包括CNS)内的白血病细胞不能被杀灭；,ATRA,治疗，使更多的APL患者获得长期生存。,预防性鞘注MTX和AraC，对APL患者是必需的,。,如何进一步提高APL的治愈率,1. 尽可能在出现APL相关凝血异常之前，早期发现和诊,断 APL;,2.诱导治疗联合使用ATRA、ATO、化疗(尤其是初诊时 WBC数较高的患者)；,3.使用预防性鞘注MTX和AraC，尤其是对WBC增高的患者；,4.常规开展PCR检测PML/RAR,前2年每36个月检,一,次，后2年每6个月检测1次；对血液学或分子学复发的患者,选择ATO治疗。也可试用Am80、脂质体ATRA、GO单抗或其他新药；,5. 年龄70岁患者5年OS仅不到5%。,Table .,Results of large trials in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL).,分组,特征,预后良好组(显示所有,如下四项特征),1.无不良的细胞遗传学异常;,2.年龄30岁;,3.初诊时白细胞3010,9,/L;,4.达CR时间60岁;,3. 前体B-ALL,白细胞3010,9,/L; 前体T-ALL: 10010,9,/L,4.达CR时间46周。,危险分层,诱导治疗,采用VCR、DNR(或阿霉素)、左旋门冬酰胺酶和Pred四药联合(VDLP)方案逐渐成为ALL广泛使用的诱导治疗方案。,用法：VCR 1.4 mg/m,2, d8,15,22,d29;,DNR 30 mg/m,2, d810,2224;,L-ASP 600010000 U/m,2, d11,13,15,17,19, 21,23,25, 27,29;,Pred,d17,为泼尼松试验, 60 mg/(m,2,d);,40 mg/(m,2,d),d828;, d29起每2天减半, 1周内减停。,在诱导缓解治疗中考虑加用下述药物的目的,诱导缓解治疗中加CTX可以提高T-ALL的疗效;,大剂量Ara-C(HD-AraC,13 g/m2(12次)主要在于提高缓解质量(降低肿瘤负荷、提高DFS)、有效预防中枢神经系统复发;,提高蒽环类药物剂量:如DNR 4560 mg/(m2d)23 d,而不采用每周用药一次的做法;,地塞米松替代Pred:地塞米松有更强的抗白血病作用,在脑脊液中浓度较高、维持半衰期长,但易导致严重的细菌和真菌感染。,巩固治疗,ALL缓解后如不给予巩固治疗,绝大多数患者将于数周至数月内复发。,目前倾向于早期、序贯的强化巩固治疗。,治疗方案仍不统一，主要包括：,1）改良的诱导缓解治疗方案,2）循环的巩固治疗方案,3）造血干细胞移植,目前的治疗策略倾向于,分层治疗,根据亚型和疾病危险分组调整的巩固治疗方案。,分层治疗,预后良好组,T-ALL的诱导和缓解后治疗主张使用常规方案加CTX和Ara-C;,本组患者化疗的DFS率高,一般不主张于CR1期选择Allo-或Auto-SCT;,为进一步改善生存,应开展新药、新方案研究,而不是一味增加化疗的剂量强度。,预后中间组,本组患者的DFS呈异质性,其中某些病例选择SCT可能有助于提高DFS;,本组患者可能有特殊的,目前尚未被认知的白血病生物学特征,应进一步探索发现新的预后因素(白血病分子标记、MRD数量等),以确定有高危复发倾向,需要采用SCT治疗的患者亚群,。,预后不良组,有供体的年轻患者应于CR1期选择Allo-SCT;,Ph+ALL：Allo-SCT是获得长期DFS(30%)的唯一治疗方法；由于Ph+ALL复发快，复发后对化疗几乎都难治，因此一旦获得缓解，应尽早施行Allo-SCT。正在探索的其他新治疗方法包括非骨髓清除性异基因和免疫治疗、反义分子、酪氨酸激酶抑制剂(格列卫)、干扰素、IL-2和Herbimy-cin A等。,t(4;11)(q11;q23)-ALL：有报道采用Allo-SCT长期FS60%；GMALL等对缓解患者使用MTZ+HD-AraC强烈巩固，CCR率47%。,老年患者(60岁):合并症多，Ph染色体(+)发生率高,常伴多种不良预后因素，化疗耐受性差。应该进一步探索适宜的化疗剂量强度，改善支持治疗；探索使用非骨髓清除性SCT和探寻新的低毒治疗方法。,巩固治疗方案,Hyper-CVAD: 强力的巩固化疗方案,大剂量CVAD:,CTX300mg/m2 q12h x6 (d1-3),VCR2mg d4 , d11,DNR50mg/m2 d4,DXM40mg d1-4, d11-14,大剂量MTX和Ara-C:,MTX 1g d1,Ara-c 3g/ m2 q12h x4 (d2-3),甲强龙 50mg B.i.d.,Hyper-CVAD 与传统VAD方案的比较,Fig1. CR duration with hyper-CVAD,versus VAD therapy,Fig2. Survival with hyper-CVAD,versus VAD therapy,CALGB9111成人ALL缓解后治疗方案,GIMEAALL缓解后治疗,Options for improvement of induction and consolidation therapy in ALL,维持治疗,维持治疗方案：持续,2,3,年,6-MP,q.d.,MTX q.w.,长春新碱 q.M.,强的松 q.M.,延长维持治疗时间超过,3,年，并无任何优势。,省略维持治疗与,DFS,率降低有关。,强力的维持治疗剂量与传统的维持治疗剂量相比，并无任何明显的优势。,在,T,细胞,ALL,，维持治疗的益处仍受到质疑。成熟,B,细胞,ALL,病例不予维持治疗，因为这些病例对短期的强力化疗方案治疗反应好，并且缓解超过,1,年后很少有复发的。,治疗ALL的新药,药物种类,药物,单克隆抗体,Anti-CD20 (rituximab),Anti-CD19 + ricin/genistein,Anti-CD52 (alemtuzumab),Anti-CD33（Gemtuzumab ）,Anti-CD7 + ricin,酪氨酸激酶抑制剂,伊马替尼；达沙替尼；尼罗替尼；,法尼基转移酶抑制剂,(R1155777, Sch66336),核苷类似物,Nelarabine (compound 506U),Clofarabine,Forodesine,嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂,BCX1777,其他,脂质体长春新碱,Pegylated asparaginase,脂质体,Ara-C (DepoCyt; Skye Pgarma),Gokbuget, N. et al. Hematology,2006,Figure 1. Course of therapy in adult acute lymphoblastic leukemia and potential influencing factors,ALL治疗策略简图,微小残留病（,MRD,）的检测,目前检测方法的比较：,适,用,性,流式细胞仪免疫表型分析,PCR技术分析染色体异常（基因转录本）,PCR技术分析Ig/PCR基因,重排,敏感性,10,-3,10,-4,10,-4,10,-6,10,-4,10,-5,前体,B,细胞,ALL,6098%,4045%*,9095%,T,细胞,ALL,9095%,1535%*,9095%,优点,可应用于大多数病例,费用相对较低,快速：12天,方法便捷，费用低,敏感，白血病特异,疾病过程中检测对象稳定,快速：23天,适于检测特殊疾病亚群,如果IGH,IGK-Kde,TCRG和TCRD基因重排作为检测对象，可以应用于所有病例,敏感，病例特异,随访期快速：23天,缺点,敏感性有限,由于免疫表型的改变，每例病例需检测,2,个异常免疫表型指标,只能应用于小部分病例,PCR,产物交叉污染导致假阳性结果（即便在诊断时）,诊断时耗时较多：识别连接区和敏感性检测,费用相对昂贵,由于重排不断发生，每例病例需检测,2,个,PCR,指标,总结,细胞遗传学改变是急性白血病独立的危险因素及预后因子,根究危险程度，进行分层治疗是目前总体的治疗策略，应此治疗前后需进行全面的评估，包括血象、骨髓象、MRD监测等,干细胞移植仍是目前治愈急性白血病的主要手段,靶向治疗是急性白血病治疗的新策略,Thank you！,