儿童特发性血小板减少性紫癜诊疗进展PPT精品医学课件

Klicken Sie, um das Titelformat zu bearbeiten,Klicken Sie, um die Formate des Vorlagentextes zu bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Vierte Ebene,Fnfte Ebene,*,儿童特发性血小板减少性紫癜诊疗进展,儿童,ITP,诊疗现状,1965 Shulman et al,ITP plasma factor is an IgG antibody,确认免疫机制,1975 Dixon et al,IgG associated,with platelet,概述,虽然既往有许多相关报道，但多为回顾性、病例数量较少，缺乏系统的前瞻性的大宗报道,大范围的儿童,ITP,的工作协作组成立,Intercontinental Childhood ITP Study Group,（,ICIS,）,NORDIC,地区协作组,日本儿童,ITP,协作组等,前瞻性、系统性、大样本进行有关,ITP,的调查研究现已逐步发表了一些相关的大宗病例报道,概述,常伴有前驱感染史,ICIS 2540,名病人中,50%,：前,21,天、,1-10,岁占多数（,60.2%,），而,10,岁相对较少,日本,184,例,: 41%,，上呼吸道感染多见、疱疹、风疹、麻疹、,EBV,或,CMV,我院,262,例：,63.0%,，,1,岁,78.1%,有前驱史，以上呼吸道感染多见,疫苗接种,7.3%,、还有腹泻以及疱疹病毒、,CMV,、,EBV,、,COX,等常见病毒感染,概述,近年来疫苗接种后并发,ITP,的报道日益增多,Black,等： 麻风腮疫苗后六周内,ITP,发病的相对危险度显著升高,Neau,等：乙肝病毒疫苗与,ITP,的相关性,卡介苗、百白破、脊灰糖丸、乙脑、流感疫苗等,我院,7.3%,：,1,岁居多，以白百破及脊灰糖丸多见，其次乙肝疫苗、乙脑及流脑疫苗,疫苗相关性,ITP,发展类似于病毒或细菌感染，多呈一过性，能够自愈，不影响疫苗使用效果,疫苗相关,ITP,临床及预后与病毒等前驱感染相关,ITP,无差异,概述,机制复杂：多认为是由免疫机制所介导,GP,与病原微生物间存在相同或相似的抗原决定簇，感染时机体产生的抗病毒抗体可与血小板膜抗原发生交叉反应,抗病毒抗体与相应抗原形成免疫复合物附着于血小板表面,单核,-,巨噬细胞系统破坏,病毒感染后产生的抗体为免疫介导的暂时性免疫反应,急性过程,有前驱感染及疫苗接种史的患儿病程以急性型多见，无前驱病史病例较多发展为慢性,/,难治性,ITP,概述,发病率,4-5/10,万，常为一个良性疾病过程,性别：,10,岁三组病人中男女比例逐步下降（分别为,1.71,、,1.16,、,1.07,）,:,年龄,1,岁男性高发,发病时血小板,20,10,9,/L,比例相同,高发年龄：,2-5,岁（,1-6,岁）,概述,高发季节：,ICIS,报道春季到初夏是发病高峰，秋季发病最低,1986,年北京儿童医院对,974,例病人的统计调查结果相同,起病时,pt,数量,ICIS 50%pt10,10,9,/L,629,20* (3.2%),150 (23.8%),459 (73%),Initial Platelet counts 50,10,9,/L 50%,，,4,周,75%,。,NORDIC,协作组：,1/2 1,月内恢复，,2/3 3,月内恢复，,6,月时,20,10,9,/L,时间：,6,月,91%,、,12,月,94%,、,18,月,96%,疗效评定标准,近期：,有效：治疗后,pt100,10,9,/L,；,显效：治疗后,pt,50,10,9,/L,，或较原水平升高值,30,10,9,/L,，但未达到,100,10,9,/L,，出血情况有好转；,无效：治疗后,pt,未上升，出血情况无好转。,1997,年国内修订标准,长期疗效评判,治愈：,出血消失，,pt,100,10,9,/L,，持续,2,月以上。,好转：,出血消失，连续,3,次,pt,50,10,9,/L,，或较原水平升高,30,10,9,/L,，持续时间达,2,月以上者。,进步：,出血减轻，,pt,数有所上升，持续时间不足,2,月者。,不良：,未达上述水平。,分型,急性型：,pt,150,10,9,/L,，病程,6,个月。,反复型：,经过治疗或观察后曾达到长期治愈或好转标准，但停止治疗后，,pt,再次下降低于等于原水平。,慢性型：,pt,减少,150,10,9,/L,，病程,6,个月。,难治性：,经过常规提高,pt,治疗或经其他免疫抑制剂治疗或切脾治疗,pt,仍,3-6,月。,重型难治型：,经过常规提高,pt,治疗或经其他免疫抑制剂治疗或切脾治疗,pt,仍,3-6,月。,Standardization of ITP- ICIS Expert Meeting 2006- Definitions of ITP,Diagnosis:,Bleeding and isolated,thrombocytopenia,52 weeks, continuous Stage I-III,Intermittent ITP:,intervals of 12weeks without ITP,Remitting-relapsing ITP:,intervals 10-150,Consent for observation,2,M,oderate,Troublesome life style,N,umerous new,petechiae,and large bruises(5cm diameter),Intermittent,epistaxis,longer than 15min despite applied pressure,Intermittent bleeding from gums, lips,buccal,oropharynx, or gastrointestinal.,Hypermenorrhagia,hematemesis,hematuria,melena,10-20,Punctual intervention to reach Stage1,3,S,evere,life threatening,Extensive,petechiae,and large bruises,Continuous bleeding from gums,buccal,oropharynx,Suspected internal,hemorrhagia,(brain, lung, muscle, joint, others),150x10,9,/L in 2 measurements within 4 weeks,Partial Response:,50x10,9,/L within 1 week after intervention, Stage1,Minimal Response:,20x10,9,/L within 1 week after intervention, Stage1,No response:,20x10,9,/L within 1 week after intervention,StageII,-III,Standardization of ITP- ICIS Expert Meeting 2006- Exclusion Checklist,History,Familial,thrombocytopenia, immune disorders,Coexisting disorders,Frequent infections,Rash, arthritis,Drugs,Responses to “ITP”-interventions,Tests,Blood smear,reticulocytes, indices, FACS,Bone marrow and stem cell culture, FACS,Ultrasound abdomen, thorax-XR (,organomegalies,),Serology of,Hep,A,B,C,HIV,EBV,CMV / liver- and kidney,abnormalties,/,IgG,/M/A, LDH, ANA, Coombs, CH50,Severe Bleeding,诊断,缺乏,“,Golden-standard,”,Exclusion disease,仅有血小板减少而没有其他明显原因,建议：病史、体检、全血细胞计数,+,外周血涂片，除外其他原因的血小板减少,必要时进行相关特殊检查,病史,出血症状：,类型、程度、时间、既往外伤性操作凝血情况,前驱病史：,近期（,6,周之内）病毒,/,暴露于病毒或提示免疫缺陷的反复感染；自身免疫性疾病症状,药物,:,引起血小板减少肝素、奎宁、磺胺、引起出血的阿斯匹林药物应用,感染情况，其他系统症状,危险因素：,HIV,感染，包括母亲的,HIV,状态,血小板减少的家族史或血液系统疾病史,儿童,10,岁）更易发生慢性,ITP,，要注意其他伴随血小板下降的自身免疫性疾病，特别是,SLE,和抗磷脂综合征，应加入相关检查,在,HIV,感染的儿童，可以血小板减少为首发症状,在急诊和,ICU,病房：当幼儿首诊时有出血点和瘀斑，常要同脑脊髓膜炎和非意外伤害鉴别,出血历史,ITP,先天性,1,、出血,/,紫癜何时发生,最近,长期,2,、是否全身健康状态有改变？,有,无,3,、在轻微创伤、月经期、外科手术时是否有过度的出血？,无,有,4,、家族成员是否有血小板减少或过度的出血？,否,是,5,、是否既往血小板体积正常？,是,否,6,、是否对治疗有效（激素、,IVIG,、抗,-D,、切脾）？,有（,80%,）,不同,/,小,7,、是否对血小板输入有反应？,反应不良,/,生存短,反应好,/,生存正常,ITP,和先天性血小板减少的区别,中心性,外周性,: ITP?,评价血小板减少,血小板的形态和体积,可提供的临床情况,?,无上述临床情况,:,骨髓检查,感染,药物,DIC,消耗,自身免疫性疾病,新生儿期,再评估,如果病情未达显效标准，至少病程每半年需要重新评价原,ITP,的诊断是否正确。,治疗,-,初治病人,“,观察和等待,”,政策,80%AITP,无明显出血症状,-,不需提升,pt,的治疗,观察数周,-,数月,；范围：血小板,20-30,10,9,/L+,没有出血,/ 30,10,9,/L,，无症状或仅有轻度皮肤出血点。,理由：,观察而不治疗，,30-70%,可以恢复：在,3,周之内血小板数达,50-100,10,9,/L,；虽应用,IVIG,或糖皮质激素恢复可更快，但没有数据说明对并发症的发生和病死率方面有何影响。,当有临床症状改变时有必要重复检查血常规,建议：急性,ITP,仅有轻度出血表现可以,“,等待,”,治疗，而不过度考虑血小板数量，全血细胞计数诊断后每,7-10,天进行一次,ITP,患者血小板安全值,口腔科检查：,10,10,9,/L,拔牙,/,补牙：,50,10,9,/L,小手术：,50,10,9,/L,大手术：,80,10,9,/L,正常经阴分娩,50,10,9,/L,剖腹产：,80,10,9,/L,对必须服用阿斯匹林、华法林等抗凝药患者，应使其血小板计数,维持在,50,10,9,/L,。,常规治疗,-,糖皮质激素,强的松,常规剂量是,1-2mg/kg.d,14d,，明显提高血小板，较不治疗稍快,因有明显副作用，无论血小板计数如何，最长应用时间为,2-3,周,小剂量,0.25mg/kg.d,21,天，也可提高,pt,大剂量,4mg/kg.d,7d,减量至,21,天，,53,例病人随机对照，,pt50,10,9,/L,中位数时间,IVIG2d, HD-pred4d,不治疗,16,天,常规治疗,-,糖皮质激素,HD-Methyl,prednisolone,(HDMP),一项,22,名病人的研究：,7,天疗程,(30mg/kg,3d,20mg/kg4d),提示所有病人在,7,天时,pt,都达,50,10,9,/L,，每疗程如果在第,30,天时,pt 20,10,9,/L,重复一次，共,6,疗程,其他研究显示,HDMP,同,IVIG,一样有效,2,项研究显示两者联合有效，但缺乏对照,常规治疗,-,糖皮质激素,最近，欧美的权威学者推荐大剂量,Dex,冲击治疗与泼尼松治疗均可作为慢性,ITP,患者的初始一线治疗。,George et al. N Engel J Med 2003;349:903-905,Cines et al. Blood 2005;106:2244-2251,Cines et al.,Annu,Rev Med 2005;56:425-442,脉冲式,HD-,dexmethasone,在儿童暂时治疗时有效，但长期缓解率并未提高,研究显示对,CITP,使,78%,缓解，但有,3/11,的不可接受的副作用，不作为一线治疗,常规治疗,-,糖皮质激素,短疗程足够，且副作用轻微,长疗程带来较多副作用，应该在,80%,病人有效，时间比激素和不治疗短,但昂贵、有伤害性、维持时间短：仅用于对激素无效、活动性出血或需要外科手术的急诊病人,仅有皮肤出血的病人不适合,在,72%,病人有副作用，常见严重的头痛,输血传播病毒,血小板输注,唯一指标：有威胁生命的出血,由于体内抗体的破坏而无效输注,此时应该同时应用,IV steroids + IVIG,，保证最大限度地提高血小板和阻止出血,建议：,pt,输注应于,ICH,或威胁生命出血时，要比骨髓抑制时的需要量大，同时进行免疫抑制剂治疗。,CITP/RITP/SCITP,CITP,50%,病人在,6-12,月内缓解，其间处理,pt,减少的方法同,AITP,10,岁的儿童，特别是女性，更可能成为，女孩,CITP,进入成年又减轻的趋势,CITP,，治疗方法同成人，大多数除非外伤、手术时不需要特殊提高,pt,治疗,CITP,pt,持续,10,10,9,/L,常有容易瘀斑或青紫,慢性严重,ITP,（,CSITP,），估计年发生率在,1/250,万，多数治疗困难。严重的出血发生率,0.5%,，,pt 30,10,9,/L,或,20,10,9,/L,）,2,、治疗威胁生命的出血,而不是强求血小板数量达到正常或轻度减少水平，特别应避免过度治疗长期大量应用激素,可以看出，对,CITP/RITP,的治疗目的是避免严重出血，其次是控制一般出血，,因为,pt,减低的程度与出血的严重程度并不完全平行,不能将,pt,数量作为决定治疗与否的唯一指标,治疗目标是使,pt,维持在安全水平，从而防止严重出血的发生。,治疗策略,治疗原则,1,、治疗必须权衡疾病的严重度与治疗的危险性,2,、许多治疗需要同时加用激素来保持血小板数量，如果治疗有反应，则逐渐减少激素用量,3,、在治疗期间如果病人出现严重的粘膜出血则立即开始急症治疗,ITP,治疗,ITP,患者血小板计数的安全值-治疗的底线,初始治疗,常规剂量强的松,vs,大剂量地塞米松,IVIgG,vs,Anti-D,二线脾切除,非常规治疗,Danazol,VCR,vs,VDS,CTX,vs,Aza,CSA,vs,MMF,HP eradication,TPO,Rituximab,一线用药,-,糖皮质激素,强调,“,合理,”,CITP,常对常规激素治疗无反应或反应不完全,足量激素,4,周（没有感染等诱发因素）仍未达到显效水平，则宣布激素无效，不应重复使用。,使用中如果有效果，则建议早期快减，后期可根据具体情况较慢减量：建议早期对半减量，在血小板有明显下降趋势时开始缓慢减量，总疗程小于半年（尽量缩短总疗程，尽早小量应用激素）,一线用药,-,糖皮质激素,如激素不能完全减量，但低剂量如强的松,1.25-2.5-5mg/,天（根据年龄不同）可保持血小板于安全水平，则本剂量可长期使用。,如不能保持低水平激素应用，则需考虑加用其他药物，环胞菌素或硫唑嘌呤常首先考虑，在血小板稍稳定后开始激素减量。,如病程,6,月，常规治疗无效，患儿病情严重：血小板,10,10,9,/L,伴严重的活动性出血,重型难治型,ITP,，则治疗可以同慢性难治型,ITP,。,ITP,患者强的松治疗,4,周无效，为避免副作用应快速减量停药。,Guideline. Br J,Haematol,2003;120:574-596,George JN, et al. Blood 1996;88:3-40,一线用药,- IVIG,IVIG,对,ITP,都有快速升高血小板的效果，常应用于,CITP/RITP,病人急性出血期，可在,24,小时之内可改善出血情况，但作用短暂，仅持续几天至几周,30,10,9,/L,副作用常见（,15-75%,）但轻微，包括头痛、背痛、恶心、发热、无菌性脑膜炎等,建议：,0.4g/kg,每,2-8,周一次,脾切除,尽管脾切除治疗,ITP,已应用于临床超过,80,年，但尚存在些许疑问：,脾切除后,ITP,患者维持缓解的时间？,ITP,患者脾切除术并发症发生率及病死率？,45,例随访时间,60,月以上患者的疗效,近期疗效,远期疗效,CR,30 (66.7%),22 (48.9%),PR,8 (17.8%),5 (11.1%),复发,-,11 (24.4%),NR,7 (15.6%),7 (15.6%),Eur,J,Haematol,2005;75:424-429,脾切除,在儿童脾切除少，由于长期随访提示在诊断,15,年后仍有自发缓解发生，因此,6-12,月的,pt,减少不能作为切脾的指标,ITP,的死亡率很低（,12-24,月，提示有严重生活质量影响时,脾切除,约,72%,的病人在切脾后达到完全缓解,存在问题：,(1),切脾是创伤性的外科手术，特别是对年幼儿，摘走了一个重要的网状内皮系统器官，切脾后发生的致死性败血症的死亡率与,ITP,的颅内出血（,ICH,）的发生率不相上下：儿童,ITP,发生,ICH,为,0.1-1.0%,切脾后发生致命的感染暴发为,15%,由切脾带来的死亡率为,1%,。,(2),如前所述，儿童有自行缓解可能，,(3)IVIG,和抗,Rh,-D,的应用可迅速提高血小板数量帮助病人度过危险期从而推迟或避免了切脾，,(4),一项研究随访了切脾后缓解情况，发现切脾一年后缓解率开始下降，这样就对切脾的远期效果提出质疑？,脾切除,适应症,英国儿科血液组,1992,年公布的标准：,pt,持续减低，距初次诊断后, 6,月，最好,12,月，除非有严重的出血可在,12,月伴出血症状和,pt 10,10,9,/L,（,3-12,岁）或,10-30,10,9,/L,（,8-12,岁）选择切脾，且对初步治疗（,IVIG,，激素）仅短暂起效且无切脾禁忌，反对在急诊和危及生命的出血时的传统急诊切脾方法。,脾切除,有一些指标被提示与切脾预后有关,(1),血小板对激素或,IVIG,有反应则切脾容易成功,(2),铟,111,标记的血小板被破坏与切脾成功相关,pt,在脾破坏者,(3),血小板破坏原发于脾效果好于原发于肝,脾切除,建议如果手术技术允许，尽量选择腹腔镜,好处在于：减少手术创伤、减少术后疼痛、良好外观、提早出院（多数,48,小时），术后,7-10,天可恢复正常活动,术中脾静脉结扎后,10-30,分钟,pt,即上升，术后,4-14,天达高峰（,300-900,10,9,/L,），持续几周，于,4-8,个月缓慢降至正常。,而脾照射、局部脾栓塞有较多的副作用。,脾切除,术前处理：,-,对,pt 80,10,9,/L,减少术中和术后的出血。,-,切脾前至少两周病人应接种嗜血流感杆菌,B,、肺炎双球菌和脑膜炎双球菌疫苗。,脾切除,术后处理：,-,术后的青霉素预防建议用到,5,岁及术后,1,年，某些医生建议预防到成年,-,此种病人须小心评估发热并在紧急情况下应用静脉抗生素,治疗新理念：自身免疫调节免疫靶向治疗,抗幽门螺旋杆菌感染,幽门螺旋杆菌感染,病原菌清除治疗：清除幽门螺旋杆菌的治疗可以治疗慢性,ITP,，作用在于下调了增高了免疫应答。,年 份,作 者,ITP,患,者,(n),HP,感染,(n),参与,HP,治疗,(n),HP,治愈,(n),PLT,有回升,(n),随防期中位数,(,月,),合并常,规治疗,1998,Gasbarrini,意,18,11,11,8,8,4.0,是,2001,Emillia,意,30,13,13,12,6,8.33,否,2001,Jarque,西,56,40,32,23,3,32.0,否,2002,Veneri,意,35,25,16,15,11,11.7,否,2002,Kohda,日,56,27,27,21,12,14.8,是,2003,Ando ,日,61,50,29,27,16,11.0,2004,Michel ,美,74,16,15,14,1,11.5,是,2004,Veneri,意,21,21,21,19,14,18.1,否,2005,Inaba,日,35,25,25,25,11,20.3,否,2005,Stasi,意,137,64,52,52,17,25.0,是,年 份,作 者,ITP,患,者,(n),HP,感染,(n),参与,HP,治疗,(n),HP,治愈,(n),PLT,有回升,(n),随防期中位数,(,月,),合并常,规治疗,2005,李红华 等,17,13,13,11,8,否,2005,吴隼 等,16,12,12,12,8,2.0,否,2005,刘南,118,67,43,43,27,6.0,是,李红华,达万明,.,抗幽门螺杆菌治疗对慢性特发性血小板减少性紫癜患者疗效观察,.,中国实用内科杂志,2005,；,25:909-10.,吴隼,贺立山,李志英,.,根除幽门螺杆菌治疗难治性特发性血小板减少性紫癜疗效观察,.,中国误诊学杂志,2005,；,5:1699-1700.,刘南,.,特发性血小板减少性紫癜患者抗幽门螺杆菌治疗临床分析,.,临床荟萃,2005,；,20 :1279-80.,幽门螺旋杆菌感染,Michel,等收治,72,例,ITP,患者，,16,例（,22%,）,HP(+),，,14/16,例患者抗生素治疗后,HP,得到根治，仅,1,例患者,HP,根治后血小板明显上升，随访,11.5,月，,0/14,例患者有效,Michel et al. Blood 2004;103:890-896,幽门螺旋杆菌感染,儿童的情况没有报道,但儿童更需要注意并发感染的存在，积极抗菌、病毒治疗更为有效,免疫靶向治疗,Disturbed self-nonself recognition,Disturbed immune response,Autoimmunity,Activation of Phagocytosis/Complement,T-cell activation,Antigen Presentation,APC,T,B,RES,Disregulation of Apoptosis,B-cell stimulation,Immune response,免疫靶向治疗,Immunomodulation,of disturbed immune,response by IVIG, Anti-D,Cyclosporin, Anti-CD20 and others,Targeted Modulation,APC,T,B,RES,Immune response,Modulation of,Phagocytosis,Complement,Apoptosis,Inhibition of T-cells and signalling,Regulation of Ag binding,Regulation of autoreactive B-cells and antiidiotype network,免疫靶向治疗,治疗的选择,Standard treatment of ITP,Immunoglobulin, Anti-D-immunoglobulin,Corticosteroids,Refractory ITP,Vinca alkaloids, Azathioprine, Cyclophosphamide,Cyclic high dose corticosteroids in adults,Splenectomy,New options of refractory ITP (goal: immunomodulation),Elimination of antigen (e.g. Helicobacter pylori, HIV),Influence on T-cells (e.g. Cyclosporin A),Suppression of B-cells (e.g. Anti CD20, -CD52),Other options: thrombopoietin, autologous hematologic stem cell transplantation,免疫靶向治疗,免疫靶向治疗,针对,T,细胞免疫应答：,环胞菌素：,CTLA-4-,Ig,：阻断了对,T,细胞的刺激作用。,针对,B,细胞的免疫应答：,抗,CD-20,抗体（,Rituximab,）,:,连接到,B,细胞上造成了溶解，,375mg/m2,每周，连用,4,周，,2/3,的病人血小板上升，一部分长期缓解（,6,月），治疗副作用短暂、轻微，包括发热、寒战、头痛、眩晕、乏力、恶心、呕吐、低血压，,抗,CD52,抗体（,Alemtuzumab,）：,CD52,抗原存在于淋巴细胞和单核细胞。有效清除,B,淋巴细胞，,15/21,有效，部分长期缓解。有一定副作用。,干扰素：,25%,病人有效，,300000,单位,/,次，每周,3,次，应用,4,周。,其他选择：,TPO,及,BMT,ITP,病因不清，遗传免疫研究正在进行。,ITP,的发病机理是自身免疫。,自从,1980,以来，应用了免疫调节治疗：首先应用了,IVIG，,之后又尝试应用针对,T-, B-, FcR-,调节剂.,Global cooperation is necessary for evidence-based research as examplified by ICIS.,Genetic analysis may indicate predispositions, e.g. in regard to immune response,总结,有待解决的问题,At diagnosis,Acute or chronic ITP?,Natural history,Definition/Rate of - Acute vs. chronic ITP- Severe ITP- Refractory ITP- Secondary ITP,Immune cascade,Role of Glycoproteins, Cytokines, Antibodies, FcRs,Management,Validation of Staging, Guidelines, Intervention,Thanks!,