抗血小板药物的抵抗现象

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗血小板药物的抵抗现象,18,th,Great Wall International Congress of Cardiology,沈阳军区总医院心内科,韩 雅 玲,2007.10 北京,机制、诊断和对策,什么是抗血小板药物抵抗现象？,应用抗血小板治疗不能防止患者发生血栓并发症,临床,抗血小板药物抵抗,实验室,抗血小板药物抵抗,抗血小板药物治疗对血小板的一种或多种功能没有抑制,抗血小板药物抵抗常见于,阿司匹林抵抗(Aspirin Resistance,AR),氯吡格雷抵抗(Clopidogrel Resistance,CR),抗血小板药物抵抗：实验室依据,实验室检查说明人群对同等剂量抗血小板药物治疗反响性存在差异，局部患者对氯吡格雷治疗反响低下,Gurbel et al.Circulation.2003;107:2908-13,抗血小板药物抵抗的临床意义,Gum PA,et al.,J Am Coll Cardiol,2003;41:961-965,AR,病人临床心血管事件发生率增高,尿 11-脱氢,TXB2,浓度(ng/mmol肌酐),P,AR,病人临床心血管事件发生率增高,(HOPE试验心血管事件高危病人),11-脱氢TXB2为TXA2的稳定代谢产物,N=967,Circulation 2002;105:16501655,CR,发生率及临床意义,Meta分析结果,亚急性血栓,OR=7.03(95%CI:0.63-79.1),临床缺血事件,OR=12.02(95%CI:5.91-24.42),心肌坏死,OR=2.20(95%CI:0.93-5.22),25项研究3688例冠脉支架术后病人,CR发生率21%(95%CI：17%25%),所有事件,OR=8.00(95%CI:3.36-19.05),Am Heart J 2007;154:221231,抗血小板药物抵抗的可能机制,治疗反应性,下 降,依从性差/剂量缺乏,药物相互作用,血小板更新过快,旁路途径活化,基因多态性,临床危险因素,临床危险因素与抗血小板药物抵抗,老年,糖尿病,吸烟,代谢综合征,急性冠脉综合征,既往心血管事件,肝肾功能异常,血液系统疾病,抗血小板药物抵抗,炎症介质,细胞因子,血管反响性,血小板数量,血小板功能,通过临床危险因素预测抗血小板药物抵抗？,药物相互作用与抗血小板药物抵抗,布洛芬与阿司匹林的相互作用,NEJM 2001;345:1809-17,Lancet 2003;361:573-4,ASA与COX-1不可逆结合，阻断AA生成TXA,2,；布洛芬与COX-1可逆结合，减弱ASA的作用,ASA+布洛芬,(存活率下降),ASA,氯吡格雷,CYP3A4,活性代谢产物,阿托伐他汀,辛伐他汀,西力伐他汀,CYP3A4,代谢,竞争性抑制,*,普伐他汀和氟伐他汀不经CYP3A4途径代谢,他汀与氯吡格雷相互作用的机理,CYP3A4：细胞色素P450 3A4,药物相互作用与抗血小板药物抵抗,实验室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性,Circulation 2003;107:32,他汀与抗血小板药物抵抗,阿托伐他汀组(50例),阿托伐他汀 20mg/d,氯吡格雷300mg,75mg/d,普伐他汀组(50例),普伐他汀 20mg/d,氯吡格雷300mg,75mg/d,无他汀组(50例),未服他汀,氯吡格雷300mg,75mg/d,血小板功能测定,CD62P,，,PAC-1,ADP,诱导的血小板最大聚集率,(MPAR),随机化,沈阳军区总医院,住院ACS患者150例,前瞻随机对照研究,基线值,3天后,他汀与氯吡格雷的相互作用仍有争议,韩雅玲,等.中华心血管病杂志2007,35:788-92,CD62P,PAC-1,MPAR,不同他汀对氯吡格雷抗血小板功能影响无明显差异,韩雅玲,等.中华心血管病杂志2007,35:788-92,Circulation 2003;108:921,临床：他汀不降低氯吡格雷的抗血小板疗效,他汀与抗血小板药物抵抗,抗血小板药物抵抗与基因多态性,COX-1,GP,IIb,-,III,a,信号传导通路,TXA2,阿司匹林,AA,COX-2,CYP3A4,氯吡格雷,代谢产物,研究靶点多,多为单基因研究,目前仍无确切证据,ADP受体,P2Y,12,ADP受体,P2Y,1,抗血小板药物抵抗的诊断,常用诊断方法：,血小板活化功能指标流式细胞法：,CD62p，PAC-1,血小板聚集功能指标光学比浊法：,ADP、花生四烯酸诱导的血小板聚集最常用,胶原、去甲肾上腺素诱导的血小板聚集,活性代谢产物测定,尿11-脱氢TXB2,新型血小板功能检查设备,PFA-100,(Platelet Function Assay),VerifyNow,(Rapid Platelet Function Assay),血小板功能检测方法的比较,优点,缺点,预测临床事件,AR诊断,CR诊断,聚集测定,(光学比浊),金标准,重复性差，需血量大，需制备血小板富集血浆，耗时多,可,可,（AA）,可,（ADP）,PFA-100,操作简便，需血量少，全血检测，无需处理血样,受vWF、红细胞比容等因素影响，无调校方法,可,可,不可,VerifyNow,操作简便，需血量少，全血检测，无需处理血样，床旁检测,无调校方法,可,可,（AA）,可,（ADP）,尿11-脱氢TXB2,与ASA的靶点COX-1直接相关,非直接测定，非血小板特异性，受肾功能影响,可,可,不可,常见文献对抗血小板药物抵抗的定义,AR诊断标准,PFA-100/VerifyNow：,ASU550U,AA诱导的血小板聚集率：,30%,CR诊断标准,ADP诱导的血小板聚集率,：,10%,P选择素(CD62p)阳性率：,10%,目前尚无统一的诊断标准！,抗血小板药物抵抗的干预：总体思路,AR,CR,去除外因,替代治疗,加大剂量,(,负荷量、维持量,),三联治疗,(,加用西洛他唑等,),其他抗血小板药(西洛他唑,prasugrel等),抗凝治疗(LMWH等,强化治疗,停用拮抗药物,(,布洛芬等,),戒烟、消炎、控制血糖等,强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷负荷量,P,P=,NS,P=,NS,P,P,(n=309)(n=316),韩雅玲，等.中国介入心脏病学杂志2005;48(1):912,沈阳军区总医院的经验,ARMYDA-2随机试验,P,P,N=129,N=126,PCI术前氯吡格雷负荷量300mg vs 600mg,Circulation,2005;111:2099-2106,(稳定心绞痛或非ST段抬高ACS),强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷维持量,ISAR-CHOICE-2研究,氯吡格雷,600mg,PCI,Day0,氯吡格雷 75mg/d,氯吡格雷 150mg/d,N=29,Day30,N=31,成功,随机化,2h,血小板功能测定：光学比浊法；VerifyNow,Eur Heart J 2007;28:1814-9.,150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强,ADP诱导的血小板聚集率,P2Y12作用单位(VerifyNow),Eur Heart J 2007;28:1814-9.,2型糖尿病病人高维持量氯吡格雷治疗研究,OPTIMUS研究,75mg,组,(n=20),150mg,组,(n=20),75mg,30d,75mg,30d,150mg,30d,75mg,30d,Circulation,.2007;115:708-716,高维持量氯吡格雷治疗临床研究,沈阳军区总医院经验,ACS,R,氯吡格雷,75mg/d,成功植入DES,氯吡格雷,150mg/d,氯吡格雷,75mg/d,氯吡格雷,75mg/d,30d,1 year,主要终点：全因死亡、非致死MI及血运重建,次要终点：出血事件,Identifier:NCT00404053,N=307,N=301,87.0%,79.8%,两组无MACE生存率K-M曲线,CD62p,PAC-1,IPA(5),IPA(20),CD62p,PAC-1,IPA(5),IPA(20),两联组(n=60),三联组(n=60),两联组(n=46),三联组(n=51),全部患者,ACS亚组,三联抗血小板治疗进一步抑制血小板功能,%,%,*,*,*,*,*,*,*,P,韩雅玲等,.中华内科杂志 2006;45:635-638,Han YL,et al.Am J Cardiol 2006;98(8):201M,两联：ASA+氯吡格雷,三联：ASA+氯吡格雷+西洛他唑,强化抗血小板治疗：三联抗血小板治疗方案,沈阳军区总医院,1253例连续ACS病人,冠脉支架术,1212,例成功,41 例失败,1:1 随机化,两联抗血小板,ASA+氯吡格雷,(n=608),三联抗血小板,ASA+氯吡格雷+西洛他唑,(n=604),主要终点:MACCE(心血管死亡,MI,卒中或 TVR)1年,次要终点:出血事件、停药率,三联抗血小板治疗随机对照研究,Han YL.TCT 2007,(%),1年主要终点事件,Han YL.TCT 2007,1年主要终点事件累积风险,Han YL.TCT 2007,主要亚组分析结果,高危病人获益更明显,Han YL.TCT 2007,(%),三联抗血小板治疗不增加出血风险,Han YL.TCT 2007,替代抗血小板治疗：西洛他唑,Lee SW.Am J Cardiol.2005;95(7):859-62,P,BMS术后西洛他唑与氯吡格雷比照研究,第3代ADP受体拮抗剂,PrasugrelCS747，LY640315,需经,CYP3A4,代谢,起效较氯吡格雷快,抗血小板作用是氯吡格雷的,10,倍,ACC2005,替代抗血小板治疗：其他新型抗血小板药物,IPA%(20,M ADP),Pras.,Clop.,Pras(clop.敏感),Clop.敏感,Pras(clop.不敏感),Clop.不敏感,Prasugrel抗血小板作用强于氯吡格雷,Brandt JT.ACC 2005,Thank You,待情绪稍微冷静后，阿元才略带平稳的语气地说：“没错。他是个小有名气的铸剑师，也是个酒鬼，她说着解开头上的围巾，一条暗红色骇人的疤痕从脖颈根部一直延伸到锁骨中心，同阿元白皙的肌肤形成比照，但她很快又把围巾重新围上，说：“那天晚上我和他发生了争执，酒气熏熏的他不知用什么东西把我打昏。后来，虽然我被一个医生救活了，但是我的心却死了。那个男人不仅给我留下了这条疤痕，还带走了我的女儿阿元的语气冰冷，与之前温和的样子截然相反。,“带走？白术不解。,“我醒来后，别人告诉我，我的丈夫和女儿都失踪了。所以我猜测，可能是被他带走了，也可能是被他杀掉了。,“也有可能是你的女儿自己逃跑了。白术接下去说。,阿元抱住自己的臂膀，低下头说无限悲哀地说：“不管是哪一点，总之，生不见人，死不见尸。,“从那天之后，阿元继续说：“我努力忘记过去，忘记那天晚上发生的事情。我在冰冷的孤独中生活了七年，一直在寻找着女儿，就算那希望如同蛛丝一样细弱，我也一直在寻找下去。如果不是那个医生救活了我，就算我死了也不会安息的。,阿元叹气，道：“关于过去，我已经几乎快忘光了。假设不是你来问我，大概我再也不会记起了。,“很抱歉白术真心诚意地向阿元致歉。,阿元摇摇头，道：“不也许也是好事，因为那个医生的名字也差点被我忘了。,“名字？,“嗯，那个恩人的名字，阿元稍稍露出微笑，道：“我没有见过他。醒来之后，一直照顾我的邻居说，那个大夫的名字叫厚朴。,“什么？惊诧同难以言表的微喜混合着一道向白术袭来。他顿时觉得逝去的时间在他的面前急速倒流，一个模糊而熟悉的身影在远处微微转身。一切似乎触手可及。,“是啊，听说大夫姓白那么全名就叫白厚朴了。,那是白术失踪的父亲的名字。没想到，在七年前的某日，自己的父