糖尿病、氧化应激与AS-PPT演示课件

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,纪念科协五十周年,糖尿病、氧化应激,与,动脉粥样硬化,国际动脉粥样硬化学会中国分会,新焦点,卫生部北京老年医学研究所 黎健,Cardiovascular disease,30%,心脑血管疾病,-,人类最大的健康威胁,动脉粥样硬化：心脑血管病的病理基础,动脉粥样硬化危险因素谱在逐渐演变,代谢综合征：两条通路两种结果,代谢综合征,1999,年,WHO,下列必备条件之一,葡萄糖调节受损（,IGR,包括,IGT,或,IFG,）或糖尿病,胰岛素抵抗,）,还包括以下,2,个及以上表现,高血压,140/90mmHg,高甘油三脂,150mg/dl,（,1.7mmol/L,）和,/,或,低,HDL,男性,35mg/dl(0.9mmol/L),；女性,0.9,；女性,:WHR 0.85,或,BMI 30kg/m,2,微量白蛋白尿 尿白蛋白排泄率,20ug/min,或,白蛋白,/,肌酐比值,30mg/g,代谢综合征,2001,年,NCEP-ATP III,符合下列三项或以上条件者,中心型肥胖 男性腰围,102cm,女性腰围,88cm,高甘油三酯,150mg/dl,（,1.69mmol/L,）,低,HDL,男性,40mg/dl(1.04mmol/L),女性,50mg/dl(1.29mmol/L),空腹血糖,110mg/dl(6.1mmol/L),高血压,130/85mmHg,代谢综合征,2004,年,CDS,符合下列,3,项或全部条件者：,超重或肥胖：体质指数（,BMI,）,25.0 kg,m,2,高血糖：空腹血糖,6.1 mmol/L,及,(,或,),糖负荷后血糖,7.8 mmol/L,，及,(,或,),已确诊为糖尿病并治疗者,高血压：收缩压舒张压,140/90 mm Hg,，及（或）,已确诊为高血压并治疗者,血脂紊乱：空腹甘油三,酯,(TG)1.70 mmol/L,，及,(,或,),空腹血,HDL-C,降低：男性,0.9 mmol/L,，女性,1.0 mmol/L,。,代谢综合征,2005,年国际糖尿病联盟（,IDF,）,中心性肥胖（男性腹围,90 cm,，女性,80 cm,）合并以下,4,个指标中的任意,2,项：,甘油三酯水平升高，,TG,1.7,mmol,/L,，或已接受相应治疗；,HDL-C,水平降低，男性,1.03,mmol,/L,女性,1.29,mmol,/L,，或已接受相应治疗；,血压升高，收缩压,130 mm Hg,或舒张压,85 mm Hg,，或已接受相应治疗或此前已诊断高血压；,空腹血糖升高，空腹血糖,5.6,mmol,/L,，或已接受相应治疗或此前已诊断型糖尿病,。,The MS is A Metabolic Time Bomb,With the elevated risk of diabetes andcardiovascular disease from the MS,there is an urgent need for strategies to defuse this metabolic time bomb,Country/Ethnic group,Waist circumference(as measure of central obesity),Europids,Male,Female,94 cm,80 cm,South Asians,Male,Female,90 cm,80 cm,Chinese,Male,Female,90 cm,80 cm,Japanese,Male,Female,85 cm,90 cm,Ethnic-specific cut-points for waist circumference(2005),中心性肥胖最简便的监测指标,Mokdad,et al.Diabetes Care.2000;23(9):1278-1283.,Mokdad,et al.JAMA.2000;286(10):1195-1200.,肥胖与,II,型糖尿病密切相关,腹型肥胖与胰岛素抵抗,循环脂肪酸过多,:,导致胰岛素抵抗的关键因素,皮下脂肪释放脂肪酸进入循环增加,腹型肥胖者脂肪组织来源的脂肪酸进入肝脏增加，,并在肝脏直接产生以下影响：,1.,糖生成,2.,脂质合成,3.,分泌促血栓形成的蛋白质,Reduced,Physical,Activity,Excessive,food intake,Genetic,factors,insulin receptor,Substrate,(IRS-1&IRS-2),blood FFA,Insulin,resistance,adiponectin,leptin,Hormones,Abdominal,Obesity,Proinflammatory state,IL-6,TNF-,various cytokines,腹型肥胖致胰岛素抵抗和氧化应激,Oxidative,stress,肥胖与多种,AS,危险因子正相关,O:overweight,MO:moderately obese,SO:severely obses,Woiss:NJMU 2004;350:2362-70,腹部脂肪组织胰岛素抵抗与致粥性脂质紊乱,(,HL),TG,Apo B,VLDL,LDL,(CETP),TG,CE,Insulin,Resistant,Abdominal,Adipocytes,Liver,FFA,CE,TG,small,Dense,LDL,HDL,2,(,HL),Kidney,Apo A-1,HDL,3,(CETP),LDL,Zeller M,et al(RICO).Arch Intern Med.,2005;165:1192-1198.,将近半数心梗患者为代谢综合症,Metabolic syndrome defined,by NCEP ATP III criteria,633 patients with confirmed,myocardial infarction,G Levantesi G,et al.J Am Coll Cardiol 2005;46:277-283.,糖尿病、代谢综合症明显影响心梗预后,糖尿病并发症的发生,70%morbidity,Hyper-glycemia,高血糖与动脉粥样硬化密切相关,-cell,liver,Insulin Resistance,FFA VLDL,Oxidative stress,氧化应激在糖尿病及其并发症发生中的作用,FFA VLDL,-cell dysfunction,Glucose,Obesity,代谢综合症、氧化应激与动脉粥样硬化,Yakugaku Zasshi.,2007 Dec;127(12):1997-2014,.,氧化 应激,机体,有害刺激,氧自由基,抗氧化,防御,组织损伤,Reactive Oxygen,Species,(ROS),各种有害刺激使自由基,产生和抗氧化防御之间,严重失衡，导致活性氧,在机体或细胞内蓄积而,引起细胞毒性，从而导,致组织损伤。,什么是氧化应激？,ROS,对机体的损伤作用,直接损伤,引起生物膜脂质过氧化，细胞内蛋白及酶变性和,DNA,损害,间接损伤,重要的细胞内信使，活化信号传导通路，诱导细胞凋亡,东南大学学报,2005;24(1):64-67.,ROS,在,As,的形成与发展中扮演重要角色,ROS,早期损伤内皮细胞。随着,As,进展，炎症细胞和斑块其他成分,释放大量,ROS,，进一步促进,As,形成。,？,问 题,氧化应激参与了事件发生,Muller,1994,“vulnerable,plaque”,心梗发生并不与冠脉狭窄程度成正比,易损斑块破裂和血栓形成是,ACS,的主要原因,Non-occlusive lesion,Stenotic lesion,Little or no angiographic abnormality,Greater lipid content,“immature”,Potentially unstable(if cap thin),Abnormal angiogram,More fibrous,“mature”,Often stable(if cap thick),Libby,P.,Nature-Medicine,1:17-18,1995,斑块稳定性并不取决于狭窄程度,不稳定,(,易损,),斑块的特点,the lipid core expanding;,macrophages,density,in,the fibrous cap;,the fibrous cap loses,SMC,density.,基质代谢与斑块纤维帽的稳定性,Libby P.,Circulation,1995;91:2844-2850.,+,+,+,+,+,Synthesis,Breakdown,Lipid core,IL-1TNF-,MCP-1M-CSF,Fibrouscap,IFN-,CD-40L,Collagen-degrading,Proteinases,Tissue Factor,Procoagulant,M,f,TC,SMC,collagen,elastin,+,导致斑块破裂的因素,斑块破裂,外 因,（各种危险因子）,内 因,（斑块结构、生化因素）,内因决定,能否破裂,外因决定,何时破裂,氧化应激,ROS,影响斑块稳定性的外在因素,ox-LDL,TNF-a,IL-1,IFN-g.Ang-II,ET-I,影响斑块稳定性的内在因素,（一）斑块内细胞凋亡,平滑肌细胞,增殖凋亡,影响斑块稳定性的内在因素,（二）斑块内新生血管增多,（三）内皮细胞功能不良,影响斑块稳定性的内在因素,蛋白酶,（,基质金属蛋白酶,）,血管舒张活性物质,（,NO,、前列环素）,斑块破裂,MMPs,：影响斑块稳定性的重要因素,Circulation.2003;108:2041-2048.,基质金属蛋白酶的影响及其调控因素,氧化应激是调控,MMP,的主要因素,ox-LDL,诱导,MMPs,的表达,ox-LDL,诱导人冠状动脉内皮细胞,MMPs,的表达，并呈剂量依赖性,6,2,4,0,1 2 3 4 5,MMP3,蛋白表达（,AU,）,6,2,4,0,1 2 3 4 5,MMP1,蛋白表达（,AU,）,ox-LDL,10,g/mL,对照,ox-LDL,20,g/mL,ox-LDL,40,g/mL,ox-LDL,80,g/mL,ox-LDL,10,g/mL,对照,ox-LDL,20,g/mL,ox-LDL,40,g/mL,ox-LDL,80,g/mL,*,*,*p0.01,*p0.01,Circulation,2003,107:612-617.,ACS,患者,ox-LDL,显著上升,不稳定心绞痛患者,MMPs,水平明显增高,*P0.01 Vs.,健康对照组,*,P0.01 Vs.,不稳定心绞痛患者入院时,MMP-9,水平（,pg/mL,）,健康对照组,不稳定心绞痛患者入院时,不稳定心绞痛患者 疾病稳定后,*,*,中国免疫学杂志,.2004;20:282-289,*P0.01 Vs.,健康对照组,*,P0.01 Vs.,不稳定心绞痛患者入院时,中国免疫学杂志,.2004;20:282-289,R.H Boger 2006,NO,：多效性抗,AS,分子,NO,减少是事件发生的另一个原因,M,P,B,T,HT,Acetylcholine,ADP,Bradykinin,Thrombin,Serotonin,NO-synthase,L-citrulline,NO,defective gene,expression,L-arginine,soluble guanylyl cyclase,soluble guanylyl cyclase,cGMP,Physiological effects,NO,2,-,/NO,3,-,Urinary excretion,end