泊沙康唑预防和治疗侵袭性真菌病

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,泊沙康唑在预防和治疗侵袭性真菌病中的应用,1,侵袭性真菌感染,(IFI),的流行病学特征,近年来因侵袭性真菌感染（,IFI,）所致的发病和死亡人数逐年增多。,IFI,的感染率：,1.,美国疾病预防与控制中心,(CDC),的流行病学研究显示：侵袭性真菌感染的年发病率为,178.3/100,万,1.,2. 1999,到,2003,年在对血液科病人回顾性队列调查发现，,IFI,的感染率约为,5% 2.,1.Pfaller, M.A. and D.J. Diekema, Epidemiology of invasive mycoses in North America. Crit Rev Microbiol, 2010. 36(1): p. 1-53.,2.Pagano, L., et al., The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica, 2006. 91(8): p. 1068-75,曲霉菌感染,曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉,1,。,曲霉感染发病率的增高,更需重视，因为它对患者生命的危害更严重。侵袭性曲霉病未能及早诊治的病死率高达,90-100% 2,。,美国霉菌发病率由,20,世纪,80,年代的,8.4/100,万增至,90,年代的,12.4/100,万,3,。在欧洲，近几年曲霉菌的感染比例也逐年增加,4,。,1.,中华医学会重症医学分会,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南,(2007).,中华内科杂志, 2007.,2.Kontoyiannis, D.P. and G.P. Bodey, Invasive aspergillosis in 2002: an update. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2002. 21(3): p. 161-72.,3.Rees, J.R., et al., The epidemiological features of invasive mycotic infections in the San Francisco Bay area, 1992-1993: results of population-based laboratory active surveillance. Clin Infect Dis, 1998. 27(5): p. 1138-47.,4.Koch, S., F.M. Hohne, and H.J. Tietz,Incidence of systemic mycoses in autopsy material.,Mycoses, 2004.,47,(1-2): p. 40-6.,毛霉菌感染,毛霉菌分布极为广泛，土壤、空气、食物中均较常见。毛霉菌易感者主要是白血病及恶性肿瘤化疗所致中性粒细胞减少的患者。,美国一项人群监测项目报告在,1992,年至,1993,年间毛霉菌的发病率为,1.7/100,万人,1,。,欧洲的,2004,年,SEIFEM,数据调查表明毛霉病病死率在血液肿瘤病人中接近,65% 2,。,Rees, J.R., et al., The epidemiological features of invasive mycotic infections in the San Francisco Bay area, 1992-1993: results of population-based laboratory active surveillance. Clin Infect Dis, 1998. 27(5): p. 1138-47.,Pagano, L., et al., The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica, 2006. 91(8): p. 1068-75,.,接合菌病：流行病学和发病机制,接合菌包括许多不同菌种，在非洲、东南亚、和南美洲的发病率较高,主要感染途径：吸入至鼻窦和肺、口服进入胃肠道和通过皮肤创伤,根霉菌是最常见的菌种,人类中不常见，但有,逐年增高趋势,常见于实体器官移植、,HIV,、血液肿瘤、糖尿病和创伤,/,烧伤,死亡率高，治疗选择有限,未治患者死亡率接近,100%*,两性霉素,B,（只有静脉制剂）是唯一的治疗选择，,肾毒性的副作用严重限制了其长期使用,25.Clinical miobiology and infecton 2011, 17;1859-1867,男性，,37,岁，,2013,年,3,月,11,日，主因发热伴牙龈出血,1,天入院,诊断：,ph+,急性淋巴细胞白血病,治疗：,VDCLP,联合伊马替尼诱导缓解后,VDCP,、,MA,、大剂量,MTX,等方案联合伊马替尼巩固治疗,治疗过程中多次发生侵袭性真菌病。,2014,年,2,月,26,日行非血缘异基因造血干细胞移植治疗。,Case 1,化疗,12,天，高热、体温,39,，不伴咳嗽咳痰；血常规：中性粒细胞,0.410,9,/L,；,1,3 ,-D-,葡聚糖阴性。,治疗：,碳青霉烯联合万古霉素，治疗,2,天，高热无缓解,联合伏立康唑,+,卡泊芬净治疗，,4,天后，体温正常,停用碳青霉烯、万古霉素，继续伏立康唑,+,卡泊芬净治疗,第一次,IFD,治疗,第一次,IFD,2013,年,10,月给予,MA,方案巩固治疗后于骨髓抑制期出现高热、上呼吸道感染症状，很快进展为呼吸困难、呼吸衰竭,治疗：,碳青霉烯联合膦甲酸钠治疗,2,天，仍高热，低氧血症无缓解，面罩吸氧,进而联合伏立康唑,+,卡泊芬净治疗,7,天后，体温逐渐正常，低氧血症逐渐恢复,停用碳青霉烯、膦甲酸钠，继续伏立康唑,+,卡泊芬净治疗,第二次,IFD,治疗,第二次,IFD,移植过程及环孢菌素浓度监测,移植过程顺利，移植,+8,天曾合并肛周感染，体温,37.5 ,没有出现侵袭性真菌病情况,移植过程中，环孢菌素浓度稳定,移植时间,-9,-8,-7,-6,-5,-3,-2,-1,环孢菌素浓度（,ng/ml,）,-,-,-,-,CTX,-,CTX,90,Flu+Ara-C,113,Flu+Ara-C,105,移植时间,0,1,2,4,5,6,7,8,环孢菌素浓度（,ng/ml,）,132,202,258,301,294,325,质子泵抑制剂,305,338,碳青霉烯,移植时间,9,11,12,13,14,15,16,18,环孢菌素浓度（,ng/ml,）,284,306,336,309,311,352,钙离子拮抗剂,327,334,女，,26,岁,主因“乏力,2,月余，发热,1,天” 入院,血常规：白细胞,2.32,10,9,/L,，血红蛋白,51g/L,，血小板,23,10,9,/L,；,骨穿及白血病免疫分型考虑急性髓细胞白血病,M2b,；,染色体,46XX,t,（,8,，,21,）,3/46XX 15,；,融合基因,AML1-ETO,阳性,HAD,方案化疗,骨髓抑制期出现头痛、右眼肿涨及鼻腔分泌物，行鼻窥镜显示局部粘膜发黑，予局部清理，,3,天后分泌物培养均为,毛霉菌,核磁示双侧额叶底部感染并局部脓肿形成，右侧眶内感染并内直肌与眶内壁间脓肿,鼻内窥镜病理显示,毛霉菌,Case 2,诊断,：,鼻眶脑型毛霉菌感染,两性霉素,B,脂质体，逐渐加量至,3mg/kg/d,一周后,行颅内脓肿清除及鼻内镜鼻窦手术，术后病理显示毛霉菌，持续应用两性霉素,B,脂质体,出现肾损害，将两性霉素,B,脂质体减量应用，同时联合口服泊沙康唑,400mg bid,巩固治疗期间持续应用泊沙康唑，骨髓抑制期联合两性霉素,B,两次,行鼻窦清理、右眶纸板切除术、筛板切除修补术,行自体外周血造血干细胞移植，联合应用两性霉素,B,及泊沙康唑预防真菌，过程顺利,停用泊沙康唑及两性霉素,B,出院，随访至今白血病持续缓解，感染无反复,（泊沙康唑口服持续,14,个月）,泊沙康唑概述,广谱三唑类药物,特性,:,与其他唑类相比，针对所有霉菌（包括难治性霉菌感染，念珠菌）,唯一对接合菌有效的唑类药物,广泛的抗真菌活性，包括曲霉菌属真菌、接合菌、念珠菌、青霉菌、隐球菌、足分支菌和,着色芽生菌,、组织胞浆菌和球孢子菌,体内有抗数种霉菌和酵母的活性,在主要研究中患者的安全性及耐受性良好,作用机制,Modified from MSD profile,：,CAN-2010-W-6004-ST-5B,抗真菌药物分类,分类,代表性药物,中文名,英文名,多烯类,两性霉素,B,及衍生物,Amphotericin B,及,ABLC,、,ABCD,、,L-AmB,唑类,(,吡咯类,),咪唑类,第一代,米康唑,Miconazole,第二代,酮康唑,Ketoconazole,三唑类,第一代,氟康唑,伊曲康唑,Fluconazole,Itraconazole,第二代,伏立康唑,泊沙康唑,Voriconazole,Posaconzole,嘧啶类,胞嘧啶,氟胞嘧啶,Flucytosine,丙烯胺类,特比萘芬,Terbinafine,棘白菌素类,卡泊芬净,米卡芬净,阿尼芬净,Caspofungin,Micafungin,Anidulafungin,所有三唑类抗真菌药物都共有一个通用基团（红色）,泊沙康唑和伊曲康唑有一个延长的侧链（绿色）,延长的侧链可以和受体部位紧密而稳定的结合，减少耐药的风险,三唑类药物的化学结构,伏立康,唑,F,F,N,N,CH,3,N,N,N,OH,F,N,N,O,N,O,F,F,N,N,N,H,N,N,O,CH,3,H,3,C,HO,泊沙康唑,氟康唑,F,F,N,N,N,OH,N,N,N,伊曲康唑,N,N,O,N,O,O,Cl,Cl,N,N,N,H,N,N,O,CH,3,H,3,C,三唑类抗真菌药物的抗菌谱比较,1. Sabatelli F et al.,Antimicrob Agents Chemother,. 2006;50:2009.,氟康唑仅作用于酵母菌有活性,伊曲康唑不是对所有曲霉菌均有活性,只有泊沙康唑对接合菌有活性,ND,，没有确定。,接合菌（毛霉、根霉）敏感性数据,15. Almyroudis NG, Sutton DA, Fothergill AW, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(7):2587-90.,根霉属,毛霉属,上皮细胞与抗真菌药物（泊沙康唑、伏立康唑）共培养,4,小时，移除培养基中的抗真菌药物，将,上皮细胞,A549,与烟曲霉共培养，只有泊沙康唑组的上皮细胞表现出抗真菌的活性，持续时间长达,48,小时。采用,巨噬细胞系,RAW264.7,也观察到类似情况。,肺内浓度分布（健康志愿者,N=21,）,9. Conte JE et al.,Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:703-707.,给药第,8,天（,400 mg bid po,，高脂饮食后,10min,）肺内浓度分布,血浆,肺泡细胞,肺上皮黏液层,泊沙康唑在肺部可达到理想浓度,n=21,常用唑类,药代动力学,参数,参数,泊沙康唑,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,生物利用度,受剂量和食物影响,90%,50-75%,95%,蛋白结合率,98%,11%,99%,58%,Vd/F(L/kg),7-25,0.7-0.8,11,4.6,T,max,(h),3-6,2-4,4-5,1-2,CL(L/h/kg),0.25-0.5,0.014,0.2-0.4,0.2-0.5,代谢,肝：葡萄糖苷酸化,(UDP,酸化代谢,),肝：,11%,代谢,肝：,CYP3A4,肝：,CYP2C19,，,2C9,，,3A4,T,1/2,(h),15-35,22-31,35-64,6-24,（变化的）,排泄途径,1%,原形从尿中排出,66%,原形从粪便中排出,80%,原形从尿中排出,肝,1%,原形从尿中排出,肝,2%,原形从尿中排出,T,1/2,：排泄半衰期；,Vd/F,：口服后的表观分布容积；,CL,：表观总清除率,1. Li Y, Theuretzbacher U, Clancy CJ, et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(6):379-96.,26,食物增加泊沙康唑吸收,3. Courtney R, Wexler D, Radwanski E, et al.,Br J Clin Pharmacol.,2004;57:218222.,AUC,、,C,max,增加,4.0,倍,AUC,增加,2.6,倍,C,max,增加,3.0,倍,0,0,72,60,48,36,24,12,100,200,300,400,500,600,Time, h,泊沙康唑血浆浓度,ng/mL,单次给药，健康志愿者,(N = 20),高脂饮食,(48.5 g,脂肪,),无脂饮食,(0 g,脂肪,),空腹,(,基线,),唑类的与细胞色素,P450,酶的相互作用,泊沙康唑不是,CYP,酶系统底物,11,仅抑制,CYP3A4,12,11. Drug interactions.,Med Letter,. 2003;45(W1158B):4648.,12. Wexler D, et al.,Eur J Pharm Sci,. 2004;21:645-653.,细胞色素,P450,同工酶的抑制剂或诱导剂,-,三唑类之间存在很大差异,Dodds Ashley ES, CID 2006; 43: S28-39,泊沙康唑仅仅作为,CYP3A4,的抑制剂与,P450,酶系统存在相互作用,29,29,泊沙康唑： 可能的药物相互作用,泊沙康唑主要以原型形式排泄,仅抑制,CYP3A4,，不抑制其他的同工酶,1,不是,CYP,酶的底物，因此不会受到这些酶的诱导剂或者抑制剂的影响,1,泊沙康唑是,P,糖蛋白的底物并且抑制,P ,糖蛋白的外排作用,2,泊沙康唑被,UDP,葡糖醛酸代谢（,2,0%,）,3,4,1. Wexler D et al.,Eur J Pharm Sci,. 2004;21:645-653.,2. Study report P02811, pp 47-49. Kenilworth, NJ, USA; February 2004.,3. Krieter P et al.,Antimicrob Agents Chemother,. 2004;48:3543-3551.,4. Ghosal A et al.,Drug Metab Dispos,. 2004;32:267-271.,通路的抑制剂或者诱导剂可能会影响血浆浓度,Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,泊沙康唑,环孢素,环孢素,AUC (92%),Cmax (60%),Cmin (157%),环孢素,血药浓度,环孢素,AUC (1,7 fold),环孢素,血药谷浓度,他克莫司,他克莫司,血药浓度,(5 fold),他克莫司,血药浓度,他克莫司,AUC (3 fold), Cmax (2 fold),他克莫司,AUC (358%), Cmax (121%),西罗莫司,西罗莫司,血药浓度,西罗莫司,血药浓度,西罗莫司,AUC (11 fold), Cmax (7 fold),西罗莫司,血药浓度,(9 fold),三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用,30,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用,-,免疫抑制剂的药物剂量调整,环孢素剂量,他克莫司剂量,西罗莫司剂量,氟康唑,200 mg/d,a,21-50%,40%,50-70%,伊曲康唑,a,50-60%,50-60%,No data,伏立康唑,50%,开始伏立康唑治疗时剂量减半,b,66%,开始伏立康唑治疗时剂量减为,1/3,b,90%,禁止合用,b,泊沙康唑,0-30%,开始泊沙康唑治疗时剂量减为,3/4,c,75-80%,开始泊沙康唑治疗时剂量减为,1/3,c,禁止合用,c,a: No guidance on dosage adjustment according to prescribing information,b: according to Voriconazole US Prescribing Information,c: according to Posaconazole US Prescribing Information,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,32,肾功能不全,对泊沙康唑药代动力学的影响,单次给药,400mg,，与食物同服,(N = 24),0,20,40,60,80,100,120,140,泊沙康唑血浆浓度，,ng/mL,0,200,400,600,800,1000,重度, GFR 80 mL/min,肾功能,10. Courtney R, Sansone A, Smith W, et al. J Clin Pharmacol. 2005;45(2):185-92.,时间,(h),33,肝功能不全,对泊沙康唑药代动力学的影响,时间,(h),6. NOXAFIL,Prescribing Information File of MSD,单次给药,200mg,，与食物同服,(N = 16),CP,：,Child-Pugh,分级,.,0,0,24,48,72,96,120,100,200,300,400,500,600,正常,中度,(CP,评分,7,9),轻度,(CP,评分,5,6),肝功能,重度,(CP,评分,10,15),泊沙康唑血浆浓度，,ng/mL,粒缺患者的抗真菌预防：,泊沙康唑,vs.,氟康唑,/,伊曲康唑,实验设计,随机、开放、多中心、对照实验,新发或第一次复发的急性髓性白血病（,AML,）或骨髓增生异常综合症（,MDS,）,预计粒缺时间,(,绝对粒细胞计数,ANC 500/,l) 7,天,实验药物,(,口服混悬液,/,口服液,),泊沙康唑,:,200 mg,一天三次,标准唑类,:,氟康唑,400 mg,一天一次,或,伊曲康唑,200 mg,一天两次,与每个化疗周期同步使用，最长使用,84,天,Cornely O.A. et al. NEJM 2007,确诊,/,临床诊断,IFI,情况,氟康唑,/,伊曲康唑,(n = 298),泊沙康唑,(n = 304),0,5,10,15,20,25,发生,IFI,的数量,30,35,2,25,7,20,所有真菌感染,曲霉感染,药物暴露期,(,预防结束后,+7,天,),2,33,14,26,所有真菌感染,曲霉感染,固定治疗期,(100,天,),2%,1%,5%,1%,8%,7%,11%,9%,.,Cornely OA, et al.,N Engl J Med.,2007;356:348-359.,P,0 .001,P, 0.001,P,= 0.003,P,0 .001,36,总死亡率,时间生存曲线,log rank, P = .035,生存率,1.00,0.75,0.50,0.00,0.25,0,20,40,60,80,100,天数（随机分组后）,泊沙康唑,氟康唑,/,伊曲康唑,Censoring time is last contact or day 100.,Cornely O.A. et al. NEJM 2007,对于合并严重,GVHD,患者的抗真菌预防,泊沙康唑,vs.,氟康唑,39,研究目的及主要研究目标,目的,:,评价泊沙康唑在,600,名异基因,HSCT,合并急性或慢性,GVHD,患者中预防,IFI,的安全性和耐受性,主要目标,:,判定从随机分组开始到第,112,天，泊沙康唑与氟康唑对确诊或临床诊断的,IFI,的预防保护效果,HSCT indicates hematopoietic stem cell transplant; GVHD, graft-versus-host disease.,Ullmann et al. NEJM 2007,40,入组条件, 13,岁的异基因,HSCT,受者,急性或慢性广泛型,GVHD,接受免疫抑制治疗,大剂量类固醇激素,抗胸腺细胞球蛋白,包含, 2,种免疫抑制药物或疗法的激素减量治疗,Ullmann et al. NEJM 2007,41,实验设计,双盲、双模拟、随机实验,泊沙康唑,200mg,一日三次,氟康唑胶囊,400mg,一天一次,无法口服用药的患者,:,实验药物可以使用至患者无法耐受时为止,非唑类的静脉预防药物替代不能超过,5,天,Ullmann et al. NEJM 2007,42,累计预防时间,泊沙康唑,(n = 301),氟康唑,(n = 299),预防持续时间,平均值,SD,80 42.9,77 42.7,中位值,(,范围,),111 (1138),108 (1130),所有接受预防的患者,(ITT,人群中接受 ,1,剂量,):,泊沙康唑,(n = 291);,氟康唑,(n = 288).,Ullmann et al. NEJM 2007,异基因造血干细胞移植伴有,GVHD,患者的预防研究：,治疗相关不良反应,(,2%),Body System/Preferred Term,Patients, n (%),Posaconazole,(n = 301),Fluconazole,(n = 299),发生不良反应的总患者数,107 (36),115 (38),整体,厌食,3 (1),7 (2),头晕,4 (1),5 (2),药物水平改变,5 (2),2 (1),乏力,4 (1),6 (2),头痛,3 (1),8 (3),虚弱,3 (1),5 (2),心血管系统,高血压,2 (1),5 (2),中枢和外周神经系统,震颤,4 (1),6 (2),视觉系统,视力模糊,3 (1),5 (2),Ullmann et al. NEJM 2007,在胃肠道相关不良反应发生上，泊沙康唑与氟康唑组无差异,43,44,肝胆功能相关实验室检测结果,肝功能检测结果的变化：,从基线常见毒性判定标准（,CTC,）,0,、,1,或,2,级到研究过程中出现,3,或,4,级,:,Parameter, n (%),Posaconazole,(n = 301),Fluconazole,(n = 299),AST,11/266 (4),13/266 (5),ALT,47/271 (17),39/272 (14),胆红素,24/271 (9),20/275 (7),碱性磷酸酶,9/271 (3),8/271 (3),Ullmann et al. NEJM 2007,挽救治疗,45,46,长期用药不增加不良反应的发生风险,难治性,IFI,：,397,名患者,800 mg qd,31,名患者,1600mg qd d1-2,1200mg qd d3-,治疗时间根据,疾病严重程度确定,导致治疗中断、研究中断、死亡的不良反应,24. Raad II et al. Clin Infect Dis. 2006;42(12):1726-34.,2010 IDSA,指南推荐,17. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56-93.,2009 ECIL,指南推荐,18. Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R, et al. Bone Marrow Transplant. 2011;46(5):709-18.,2012 NCCN,恶性肿瘤临床实践,指南,19. NCCN Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections v1.2012.,总 结,泊沙康唑具有下列特性，能够满足国内的临床需求：,口服，广谱,尤其对以下菌种所致感染有效,:,难治性曲霉,接合菌,长期服用,安全性好,大量的临床研究显示，泊沙康唑可以,有效预防,IFI,感染,，降低死亡率；,泊沙康唑可以作为治疗难治性,IFD,和接合菌的,替代药物或联合治疗方案,；,泊沙康唑对异基因造血干细胞移植,抗排异药物浓度影响小,。,Thanks,