肝豆状核变性ppt参考课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肝豆状核变性,Hepatolenticular Degeneration, HLD,1,概述,肝豆状核,变性,，是一种常染色体隐性遗传性铜,代谢,障碍性疾病。以肝硬化和脑部基底节变性为主的遗传性疾病。是由Wilson（1912）首先报道和描述，故亦称Wilson病(WD).临床主要表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化症状、精神症状、肾功能损害症状及角膜色素环(K-F环）。,2,遗传: 常染色体隐性 世界范围发病率1/10万-1/3万,人群杂合子频率1/1001/200, 家族史达25%50%,P,型铜转运,ATP,酶,(WD,蛋白,),3,个功能区,金属离子结合区,ATP,酶功能区,跨膜区,WD基因（ATP7B）位于 13q14-21,多种突变型,基因突变位点位,于ATP酶功能区,基因突变,功能蛋白异常,脑,肝,肾,&,角膜铜沉积,自由基损伤,结构功能改变,P,型铜,病因,&,发病机制,3,循环中90%的铜与铜蓝蛋白结合，铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。,4,病因,&,发病机制,Cu,白蛋白,铜蓝蛋白,结合紧密,氧化酶活性,呈蓝色,Cu,-2,球蛋白,肝细胞中,P,型铜,结合疏松,容易沉积在组织中,铜作为辅基参与多种生物酶合成,WD,蛋白,缺陷,Cu,肝脏,肾脏,角膜,脑,Cu,WD,基因,13q14-21,突变,临床症状,P,型,铜,转,运,ATP,酶,5,神经元显著减少,脱失,轴突变性,星形胶质细胞增生,壳核病变明显,苍白球,&,尾状核次之,皮质,亦可受侵,病变累及肝,脑,肾,&,角膜等,细胞脂肪变性,含铜颗粒增加,线粒体破坏,肝细胞灶性坏死,纤维增生,结节性肝硬变,缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗粒沉积,肝,脑,角膜,病理,6,病理,由于,90%,以上的患者血清铜蓝蛋白与铜结合存在障碍，因而认为铜蓝蛋白的合成障碍是本病最基本的遗传缺陷。,致病因子造成铜蓝蛋白合成障碍和胆道铜排泄障碍，线粒体铜沉积导致自由基和氧化损伤在本病发病机制中起重要作用。,7,病理,由于上述诸因素导致血清中过多游离铜大量沉积于肝脏内，造成小叶性肝硬化。,当肝细胞溶酶体无法容纳时，铜即通过血液向各个器官散布和沉积。,基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性特别敏感，大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也产生症状。,铜对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、蛋白以及钙和磷酸盐的流失。,铜在眼角膜弹力层的沉积产生,K-F,环（,Kayser-Fleischerring).,与此同时，肝硬化可产生门静脉高压的一系列变化。,8,临床表现,多于青少年期起病，少数可迟至成年期，发病年龄355岁。,初起症状42%为肝病表现，34%为神经系统，10%为精神症状，12%为继发于肝病的内分泌或血液系统症状，1%为肾损害表现，约25%患者同时出现两个以上系统受累表现。,起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其他原因而呈急性发病,。,9,临床表现,神经系统症状：,尾状核,壳核受损征,:,常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。,10,临床表现,大脑皮层受损征,:,精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情，口常张开、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作,小脑受损征：,共济失调,&,语言障碍,11,临床表现,肝脏症状,：,儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝脏肿大，质较硬而有触痛，,肝脏损害逐渐加重可出现,肝硬化症状，脾脏肿大，,脾功亢进，腹水，食管静脉,曲张破裂及肝昏迷等。,12,临床表现,角膜色素环,(Kayser-Fleischerring，,K-F环,)：,角膜边缘可见宽约23mm左右的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，为本病重要体征。,13,K-F,环,14,年龄为是否出现角膜K-F环的独立相关因素，,一般于7岁之后可见。,角膜K-F环出现与否与,Wilson病的类型有关。,脑型99.18%、慢性肝病型47.22%、肝功能衰竭型82.16%、肾型83.33%。,角膜K-F是否减弱或消失与临床症状的改善程度并不一致。,临床神经病学杂志，2006,32:8-11,15,临床表现,肾脏损害：,因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等。,16,临床表现,血液系统,:,病程中常出现急性血管内溶血，至少,15%,的患者溶血表现明显。导致溶血的原因不明，有人认为是由于肝脏在短期内大量释放铜入血，红细胞大量摄取铜，导致对细胞膜和血红蛋白的氧化损伤，也有人认为铜的毒性作用是对细胞膜磷脂的氧化作用。,本病所致溶血常是短暂性的和自限性的，常较肝病表现超前数年，溶血发生时常无,K-F,环发生。,17,临床表现,骨骼及其他疾病,:,可有膝关节或其他大关节疼痛和僵硬。可有脱钙，骨质软化，佝偻病，自发性骨折，关节下囊肿，骨关节痛，分离性骨软骨炎等表现。,7.,心脏：,可有心律失常，心肌病和植物神经功能异常；,8.,皮肤：,色素沉着，尤以面部及双小腿伸侧明显；指甲弧呈蓝色，含铜量增加；,9.,内分泌：,胰腺受损有胰功能不全和糖尿病；继发于肝病的内分泌变化，年青女性有闭经，男性发育迟缓，乳房发育等。,18,出现下列情况者均高度怀疑,Wilson病,1）其它原因不能解释的肝脏疾病（如持续转氨酶升高，但无肝脏疾病；不明原因的肝脾大、肝硬化、短暂性黄疸、食管静脉曲张破裂出血及爆发性肝衰竭伴或不伴溶血性贫血）,2）其它原因不能解释的神经精神系统疾病（如不明原因的锥体外系症状，尤其是肢体振颤；发音含糊不清或声音低沉、流涎、吞咽困难等，但无第IX、X、XII颅神经损害，也无肌无力症状。）,19,3）不明原因的步态不稳和（或）动作不协调。,4）精神症状伴肝脏病史和（或）肝脏症状。,5）不明原因的肾小管病变或骨骼病变。,6）不明原因反复出现的溶血性贫血。,7）家族中相同或类似患者，特别是先证者的近亲，例如同胞、堂或表兄弟姊妹等。,出现下列情况者均高度怀疑,Wilson病,20,临床分型,肝性、脑型、肝脑混合型,国内指南：,1、肝型：(1)持续性转氨酶升高,(2)急性或慢性肝炎,(3)肝硬化（代偿或失代偿）,(4)暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性贫血）,21,临床分型,2、脑型：1）帕金森综合症,2）运动障碍,3）口-下颌肌张力障碍,4）精神症状,3、其它类型：肾脏、骨骼和关节或溶血性贫血为主,4、混合型：以上各型的组合。,22,临床分型不仅突出了主要受累器官，更重要的是能够帮助临床医师选择 恰当的治疗措施。,如：肝型中(1)(2)(3)亚型如能早期诊断并尽早给予青霉胺或锌制剂治疗，大多预后良好。,暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性贫血），应首选肝移植挽救生命，驱铜以不是首选。,但脑型中几种亚型对青霉胺疗效差异很大。,帕金森综合症震颤为主，效果良好；肌张力效果欠佳,肢体痉挛明显尤其肢体畸形，应用后加重症状,口-下颌肌张力障碍，应慎用或不用青霉胺。,其它肾病、骨骼关节、溶血为主者均可应用。,23,辅助检查,血清铜蓝蛋白:,血清铜蓝蛋白降低是诊断本病的重要依据之一。正常人血清铜蓝蛋白值为0.20 0.50g/l。0.20g/l为异常；,0.08g/l是诊断肝豆状核变性的强有力证据,。,10-20%杂合子也低于正常水平，不过多数为0.15-0.25,g/l,，极少,0.20g/l,应注意,血清铜蓝蛋白降低还可见于肾病综合症、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合症、蛋白-热量不足性营养不良等。,中华神经科杂志，2005,38:57-59.,24,辅助检查,人体微量铜测定 :,尿铜：,大多数患者24小时尿铜含量显著增加。尿铜的变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标。,正常人尿铜排泄量小于40g/24小时，未经治疗患者多为200400g/24小时，个别高达1200g/24小时，亦有少数患者尿铜量正常或稍高。在某些肝脏疾病，如慢性活动性肝炎、原发性肝硬化等，尿铜量可增高。,25,辅助检查,3.,肝肾功能：,以锥体外系症状为主要表现的肝豆状核变性患者，早期可无肝功能异常。以肝损害为主要表现者，可出现不同程度的肝功能异常，如血清总蛋白降低、,-,球蛋白增高等；以肾功能损害为主者可出现尿素氮、肌酐增高及蛋白尿等。,26,辅助检查,4.,骨关节,X,线检查：,无论是否有临床症状，约,96%,患者有骨关节,X,线异常。阳性率比临床关节症状的发生率高。最常见受损部位在双腕关节以下，主要表现骨质疏松、骨关节炎、骨软化、脊椎骨软骨炎、关节周围或者关节内钙化、自发性骨折等,27,辅助检查,5。头颅CT扫描及核磁共振 ：,早期无特异性表现。CT可显示双侧豆状核对称性低密度；MRI比CT特异性高，表现为豆状核、尾状核、中脑、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高信号，或壳核和尾状核在T2加权像高低混杂信号，还有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。,28,辅助检查,29,辅助检查,基因诊断,限制性片段长度多态性分析,微卫星标记分析,半巢式,PCR-,酶切分析,荧光,PCR,症状前诊断可检出杂合子,30,诊断及鉴别诊断,诊断根据四条标准, 肝病史或肝病征/锥体外系体征, 血清CP显著降低和/或肝铜增高, 角膜K-F环, 阳性家族史,确诊WD-符合或,很可能的典型WD-符合,很可能的症状前WD-符合,可能的WD-符合4条中的2条,31,诊断,&,鉴别诊断,鉴别诊断,肝损害表现应与急性,慢性肝炎,&,肝硬化鉴别,神经系统异常应与以下鉴别,:,小舞蹈病,青少年起病,Huntington,病,扭转痉挛,帕金森病,精神病,32,治疗,治疗的基本原则是低铜饮食、用药物减少铜的吸收和增加铜的排出,.,1,、低铜饮食：应尽量避免食用含铜多的食物，如坚果类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳类、螺类和蜜糖、各种动物肝和血等。此外，高氨基酸、高蛋白质饮食能促进尿铜的排泄。每日铜摄入低于,1.5,毫克，饮用水应软化。,33,治疗,2、药物治疗近年来改为以降低身体内铜含量为治疗目标。重视锌制剂的使用,（1）锌剂：通过竞争机制抑制铜在肠道吸收，致使粪铜排泄增多。也有报道锌可诱发肠细胞与肝细胞合成金属硫蛋白，从而减弱游离铜的毒性。口服锌剂后，血浆锌浓度增高，则铜含量可相应减少，尿铜排泄也有一定增加。常用为硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、甘草锌等，药量以锌元素计算，每日给予锌元素25-200毫克，每天34次餐后1h口服最佳。,副作用轻，偶有恶心、呕吐等消化道症状。,34,治疗,驱铜药物治疗,青霉胺,(penicillamine) 个体化治疗,铜螯合剂、清除P型铜,首次用药须青霉素皮试,尽早用药, 需终生用药,观察: 血清铜水平及K-F环,成人11.5g/d, 儿童20mg/kg.d, 分3次服,35,治疗,驱铜药物治疗,D-青霉胺,(D-penicillamine),药理作用不仅在于能络合血液及组织中的过量游离铜，并从尿中排出，而且能与铜在肝中形成无毒的复合物，从而消除铜在游离状态下的毒性。,成人11.5g/d, 儿童20mg/kg.d, 分3次服。自小剂量开始给药，检测24h铜尿（1次/周），当其水平开始下降时，再缓慢增加剂量，防治肝脏等组织中沉积的铜一次性动员过多，导致脑组织中铜离子水平暂时性升高。,副作用：少数患者可有发热、药疹、白细胞减少、肌无力、震颤等暂时加重，极少数可发生骨髓抑制、狼疮样综合征、肾病综合征、视神经炎等严重副作用。长期应用可诱发自身免疫病。,36,治疗,驱铜药物治疗,三乙基四胺,(Trietyl Tetramine),疗效,药理类似,D-,青霉胺,成人,1.2g/d, p.o,药源困难,价格昂贵,副作用小,用于青霉胺毒性反应患者,二巯基丁二酸钠,(Na-DMS),含双巯基的低毒高效重金属络合,10%Glucose 40ml + 1g,缓慢,i.v, 12,次,/d, 57d,间断用几个疗程,副作用,:,牙龈出血,&,鼻衄等,37,治疗,驱铜药物治疗,其他铜螯合剂,:,四环硫代钼,(Tetrathiomolybdate),二巯基丙醇,(BAL),二巯基丙磺酸,(DMPS),依地酸钙钠,(EDTA-Na-Ca,),38,治疗,对症治疗,肌强直,&,震颤,:,安坦,金刚烷胺,症状明显者,用美多芭,息宁,精神症状,:,抗精神病药,智力减退,:,促智药,护肝治疗,39,治疗,手术治疗,脾切除术,严重脾功能亢进白细胞&血小板显著者,肝移植,（国外报道1年存活率79%）,治疗无效的严重肝衰竭病例,40,附病历,患者，女，17岁,以“双手抖动2年，行走不稳5天”为主诉入院,患者于2年前无明显诱因出现左上肢抖动，后逐渐进展为双上肢，活动后加剧，未在意。10天前出现双眼视物重影伴言语不清，5天前出现行走不稳走路前倾，到当地医院MRI：双侧背侧丘脑，基底节，脑干异常信号改变，后出现精神异常，四肢不自主运动，烦躁不安，大小便失禁，急来我院就诊。,查体：T36.5C，P 78次/分，R19/分，Bp137/69mmHg，神清，皮肤粘膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，心肺检查无阳性体征，腹平软，脾肋下4cm可触及。NE：神清，颅神经（-）四肢肌力正常，双下肢肌张力偏高，左上肢肘以下感觉减退可疑，左下肢膝部以下浅感觉减退，深感觉正常。右下肢病理征可疑阳性，脑膜刺激征（-），生理反射存在，病理征（-）。,门诊资料：,19/8 外院MRI：双侧背侧丘脑，基底节，脑干异常信号改变,41,病历讨论,进院来后予相应检查结果：,20/8 血常规：WBC 3.86*10,9,/L RBC3.51*10,12,/L PLT50*10,9,/L,CRP+ASO+ESR+RF（-）,血生化：ALB：28U/L，球蛋白26.2g/L,病毒四项皆阴性,空腹及餐后2h血糖正常,甲状腺功能（-） 肿瘤标志物（-）,20/8,铜蓝蛋白 0.02g/L,(正常为0.2-0.5g/L),21/8眼科会诊示角膜透明，,KF环（）,眼底（-）,20/8B超：肝实质弥漫性损伤、胆囊壁毛糙、脾大并脾静脉增宽，少量腹水。,20/8CT：肝硬化、脾大，腹腔积液,21/8头颅MRI示：双侧基底节区、双侧丘脑、中脑和桥脑异常信号，考虑变性疾病，肝豆状核变性？请结合临床和其它检查。,42,43,结合症状体征实验室检查，肝豆状核变性诊断成立。,治疗上给予青霉胺、葡萄糖酸锌口服液，并镇静、保肝、纠正低蛋白血症综合治理，现症状明显好转。,预后不佳。,44,总结,肝豆状核,变性，好发于青少年，是为数不多的，可知的神经系统遗传性疾病，关键在于早期诊断、早期治疗。,消化科,其它原因不能解释的肝脏疾病时应考虑到。,45,谢谢！,46,