资源描述
Click to Edit Master Title Style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,新活素：急性心肌梗死,(AMI),临床治疗的新手段,1,AMI,早期治疗目标,早期诊断及心功能评价，缓解胸痛症状,及早恢复梗死区心肌血液再灌注，减少梗死面积，预防心肌坏死进一步扩大,预防心衰和致死性心律失常的发生,危险性评估和措施，防止冠心病恶化和心肌梗死再发生，预防心衰发生,ESC 2003 AMI Guideline,BNP,在,AMI,时的药理生理作用,AMI,时，梗死区周边存活的受损心肌细胞释放,BNP,梗死区心肌组织滑动移位，心室牵拉膨胀刺激心肌释放,BNP,体循环激素方式，,NPR-A/cGMP,途径,均衡整合性动静脉,血管扩张作用,缩血管神经激,素的拮抗作用,肾脏排钠,利尿作用,多种炎症介质,的抑制作用,抗急慢性,心脏重塑,维持循环系统神经激素调节稳态,维持水盐平衡,自分泌,/,旁分泌方式,NPR-A/cGMP, PKG-1/K,ATP,途径,触发心肌应激性保护信号瀑布,维持心脏组织微环境稳态,BNP,细胞水平发挥即刻代偿性心肌保护,线粒体,急性细胞,保护作用,细胞增殖,和分化,细胞核,K,ATP,细胞凋王,蛋白,磷酸化,基因转录,激活,ERKs/MEK,ERK,(,资料来源：,Souzal SPD, Baxter GF. Heart 2003;89:707-709),BNP, 缺血心肌膜,NPR-A,受体,心肌细胞内,cGMP,激活,cGMP,依赖蛋白激酶,-(PKG-1),线粒体膜上,K,ATP,通道打开,触发组织应激信号瀑布,急性细胞保护效应,BNP,神经激素水平维持循环系统稳态,Maisel A.,Rev Cardiovasc Med.,2002;3(suppl 4):S10S17.,Fonarow GC.,Rev Cardiovasc Med.,2002;3(suppl 4):S18S27.,缩血管神经激素过度激活,代偿平衡状态,扩血管激素过度作用,内皮素,1,2,血管紧张素,-II,1,醛固酮,1,2,去甲肾上腺素,2,BNP,ANP,重组人脑利钠肽,(rhBNP),应激性心肌代偿保护的基础和临床药理研究,实验室基础研究,AMI,后，,BNP,触发应激性信号瀑布，保护心肌,人脑利钠肽通过开放心肌线粒体膜,K,ATP,通道限制大鼠离体心脏梗死面积,(B-Type natriuretic peptide limits infarct size in rat isolated hearts via K,ATP,channel opening),Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003;284:H1592-H1600,Savio P.D.S., Derek MY, et al,英国伦敦大学医学院,Hatter,研究所,实验设计：,对大鼠离体心脏行左冠状动脉闭塞,35,分钟，之后恢复血流灌注,120,分钟；,术前,10,分钟给予脑钠肽灌注,75,分钟；,平行设计分别使用肌膜和线粒体膜,KATP,通道阻滞剂，之后切片染色；,观察指标：,急性缺血期大鼠心室组织脑钠肽浓度变化；,脑钠肽给药浓度与大鼠心脏组织梗死,-,缺血比值；,脑钠肽对缺血心肌保护作用机理探讨；,实验结果,(1),(,;,n,=3),对照组；,(,;,n,=4),：缺血,2,分钟；,(,;,n,=4),：缺血,5,分钟；,(,;,n,=4),：缺血,20,分钟；,* 与对照组相比,P,0.05 (,重复,ANOVA,检验,),急性缺血期,(,缺血,2-20,分钟,),，心脏组织急剧释放人脑利钠肽,实验结果,(2),图：脑钠肽给药,10,分钟后心室肌细胞内,cGMP,浓度变化；,XSD,，实验动物数,n = 5-10.,*,与对照组比较,P 0.01,图 不同,K,ATP,阻滞剂下，,BNP,对大鼠心脏梗死,-,缺血比值的影响,XSD;,每组实验动物数,n = 4-10,尾；,* 与对照比较,P 0.01; P 0.01 (,单侧,ANOVA,检验,).,5-HD,、,Glibenclamide,：线粒体膜,K,ATP,通道阻滞剂；,HMR1098,：肌膜,K,ATP,通道阻滞剂,人,脑利钠肽通过提高缺血心肌细胞内,cGMP,浓度，开放线粒体膜上,K,ATP,通路，触发细胞应激保护信号瀑布；,实验结果,(3),外源性人脑利钠肽可提高心肌抗缺血缺氧能力，降低缺血心脏的梗死风险比，,保护作用与剂量呈正相关,图 梗死风险比与外源性,BNP,浓度,BNP,剂量范围：,10,12,-10,8,mol/l,；,X SD,；,每组实验动物数,n = 8-12,尾；,* 与对照组比较,P 0.05;,*,与对照组比较,P 0.01,(,单侧,ANOVA,检验,).,实验结论,受损心脏组织早期释放脑钠肽；,脑钠肽对受损心肌具有细胞保护作用；,通过特异受体提高细胞内第二信使,cGMP,浓度，开放线粒体膜上,K,ATP,通道，触发应激性信号瀑布，实现细胞保护作用,BNP,可降低,L-NAME,诱发的小鼠心肌损伤后心脏重塑，改善心脏功能,(B-Type Natriuretic Peptide Reduces Cardiac Remodeling and Improves Cardiac Function Post Myocardial Injury Induced by L-NAME/Angiotensin II),Zhihe Li, Scott Mills, Faquang Liang, et al,美国加利福尼亚,Scios,公司临床前药理学研究中心,美国心脏协会第八届科学大会,2004,年,9,月,实验室基础研究预防,AMI,后心脏重塑,实验,设计,双盲对照实验研究；,用,N-,硝基,-L-,精氨酸甲酯,(L-,NAME, 40 mg/kg/day,),的,1% NaCl,溶液连续,14,天给予大鼠，制成人工大鼠心肌损伤；,再给予,3,天的血管紧张素,(Ang II, 0.5 mg/kg/day),，同时建立外周静脉途径给予,4,天重组人脑利钠肽,(400 ng/kg/min),；,观测指标,血浆激素,心脏重量指数,心脏功能,实验结果,实验项目,人脑利钠肽组,(n=6),对照组,(n=6),P,值,血浆醛固酮,(g/mL),0.660.16,1.250.20,0.05,心脏体重指数,0.00290.001,0.00390.002,0.05,心脏功能测定,每博输出量变化,(mL),(+)4.740.73,(+)2.680.23,0.05,射血分数变化,(%),(+)20.41.2,(+)13.61.1,0.05,舒张末期心室容量变化,(+)22.41.1,(+)19.00.9,0.05,每博功变化,(gm),(+)531.599.1,(+)223.029.4,0.05,动脉弹性,(mmHg/l),(-)42.65.1,(-)65.05.7,0.01,BNP,显著降低心肌损伤大鼠血浆醛固酮水平，改善心脏功能，,降低心脏体重指数,BNP,拮抗,血管紧张素,诱导的胶原素,、胶原素,和纤维结合蛋白的基因表达,(P,值均,0.05),，提示可预防,AMI,后心脏重塑,实验结论,脑钠肽对在体心肌损伤大鼠能抑制血浆醛固酮，对抗血管紧张素,诱导的,纤维化基因表达，降低心脏体重指数，,改善心脏功能。,外源性人脑利钠肽对心衰患者冠脉血流动力学和心肌耗氧量的影响,(Effects of Intravenous Nesiritide on Human Coronary Vasomotor Regulation and Myocardial Oxygen Uptake),Andrew D. Michaels, MD; Andrew Klein, MD; et al,美国加利福尼亚大学,San Francisco,医疗中心心脏病学分部,Circulation 2003;107:2697,临床药理研究,实验设计,前瞻性队列研究，,10,例心衰患者,行心导管置入和冠脉血管造影术,采用定量冠状血管造影,(QCA),和冠脉内多普勒丝线测定基线冠脉血流量,冠脉窦导管测定基线心肌耗氧量,建立外周静脉通路，静脉滴注脑钠肽,30,分钟,负荷剂量,(2g/kg),静脉滴注,(0.01g/kg/min),观察指标,冠脉血流量、心肌耗氧量、冠脉循环阻力,给药,15,分和,30,分行冠脉血管造影,(,冠脉血管直径,),给药,30,分钟进行冠脉窦血气分析,试验结果,(1),给药前冠脉血流量,给药,5,分钟冠脉血流量,脑钠肽给药后,5,分钟，多普勒记录冠脉血流量明显增加,试验结果,(2),P=0.007,P=0.007,P=0.031,P=0.073,脑钠肽给药后,15,分钟，冠脉血管显著扩张，血流量显著增加,冠脉血管直径（,n=10,）,冠脉血流量（,n=10,）,试验结果,(3),冠脉血管直径（,n=10,）,冠脉血流量（,n=9,）,P=0.019,P=0.046,P=0.043,脑钠肽给药后，冠脉循环阻力显著下降，心肌耗氧量显著降低,试验结论,重组人脑利钠肽作为血管扩张剂，选择性扩张冠脉血管，降低冠脉循环阻力血管的阻抗和外周体循环阻力,脑钠肽给药期间观察到左室灌注压降低、冠脉血流量增加、心肌耗氧量下降,rhBNP,治疗急性心梗,Richard James Hillock,Heart,published online 16 Jul 2007,临床药理研究（国外）,设计,：双盲随机安慰剂对照试验。,场所,：三级医院冠心病监护病房。,病例,：,28,例急性心肌梗死延缓或未能再灌注以及中度左心功能不全的病人。,介入,：心梗后输注,BNP,或安慰剂,60,小时。,研究设计（国外）,研究结果：神经体液反应,研究结果：超声心动图,在,1-5,天内，没有观察到两组的左室的,LVEF,，,RWMSi,或舒张期测量值有差异。,在第,30,天至第,90,天期间，,LVEDV,有增加的趋势（,Nesiritide,组未出现）。,Nesiritide,组的,LVESV,趋于下降（安慰剂组未发现），,RWMSi,的下降趋势更大（,1.35 0.06 vs. 1.49 0.07,即,BNP,组异常程度较低，,P = 0.12,），同时,Nesiritide,组的,LVEF,在此之后的随访间期上升更多。,第,5,天的,LVEF,与随后的,90,天,LVEF,变化有关联（,r= -0.50,，安慰剂组；,r=-0.89,，,Nesiritide,组，回归斜率有显著差异,; P 0.001,）。这就是说，那些射血分数受损最严重的患者在心肌梗死后早期其测量值在第,90,天增量最大，以及这种情况在,Nesiritide,组更能显著表现出来。,研究结果：超声心动图,研究结论,试验结果表明：心梗后早期输注,rhBNP,对随后心室重构的潜在益处，同时这些结果能更全面地评估其对肾功能和心血管作用的潜在短期和长期效应。,新活素对,AMI,伴心衰患者的,急性血流动力学效应,及对循环内分泌激素水平的影响,傅向华,河北医科大学第二医院,河北医科大学心脏介入中心,河北省心脑血管病研究所,中华心血管病杂志,2006,年,1,月第,34,卷第,1,期,Chin J Cardiol, January 2006, Vol. 34 No. 1,临床药理研究（国内）,研究目的,比较重组人脑利钠肽,(rhBNP),与硝酸甘油治疗急性心肌梗死伴心力衰竭,(AMI-HF),患者的,急性血流动力学效应及安全性，以及,对循环内分泌激素水平的影响,资料和方法,(1),研究对象,急性前壁,AMI,伴心功能不全者,发病,12-24,小时内,Killip-,级，或者,PCWP18mmHg,随机分组,rhBNP,治疗组,21,例,(,男,16,例，女,5,例,),，平均年龄,62.48.3,岁,NIT,治疗组,21,例（男,14,例，女,7,例）平均年龄,68.77.7,岁,剔除标准,禁忌使用血管扩张剂者,(,心源性休克、血容量不足,),AMI,后机械性并发症,需要机械通气或严重肝肾功能不全者,药物高度过敏体质,24,小时内服用过药物昔多芬者,资料和方法,(2),检测指标,心率,(HR),、心脏指数,(CI),、收缩压,(SP),有创性血流动力学指标,(,Swan-Ganz,漂浮导管,),中心静脉压,(CVP),右心室内压,肺动脉压,肺动脉楔压,(PCWP),30,小时内总尿量和血清生化指标,(,血钾、血钠、血肌酐,),给药前、给药,6h,、,24h,、停药后,6h,的循环内分泌激素水平变化,去甲肾上腺素,(NE),肾上腺素,(E),肾素,(PRA),血管紧张素,(Ang ),醛固酮,(Ald),治疗,1,周内主要不良心脏,(MACE),事件,资料和方法,(3),给药剂量和方法,负荷剂量,1.5g/kg,0.0075 g/kg/min,0.015-0.030 g/kg/min,初始剂量,10g/min,最大剂量,100g/min,NIT,治疗组,维持患者,SBP85mmHg,，或者,MAP65mmHg,24,小时,30,小时,平均剂量,65,g/min,90,秒,3,小时,24,小时,30,小时,rhBNP,治疗组,辅助药物及禁忌药物,治疗观察,30,小时内,两组均禁用洋地黄、多巴胺、多巴酚丁胺和米力农,rhBNP,组禁用利尿剂,NIT,组中可视情况使用利尿剂,期间常规药物治疗,抗凝剂,抗血小板聚集剂,抗炎治疗,降脂药,血管紧张素转换酶抑制剂,受体阻断剂,两组受试者在病史、心衰程度方面可比性较好,两组,AMI,伴心衰患者一般资料比较,两组受试者的基础血流动力学参数可比性较好,两组,AMI,伴心衰患者一般资料比较,试验结果血流动力学参数,两组患者,PCWP,的时间曲线,P0.05,试验结果血流动力学参数,两组患者心脏指数变化的时间曲线,P0.05,试验结果血流动力学参数,两组患者,SBP,的时间曲线,P0.05,试验结果血流动力学参数,两组患者心率变化的时间曲线,P0.05,试验结果血清指标,两组患者治疗前后血钾、血钠和血肌酐变化,试验结果,30,小时总尿量,rhBNP,组较,NIT,组有增多趋势,(1870535 vs 1538420ml,，,P,=0.06),与同组基线值比较，,P,0.05,；,P,0.01,与同时间的,NIT,组比较，*,P,0.05,； *,P,0.01,试验结果,循环激素水平变化,两组患者血浆肾上腺素浓度变化,(X,SD,),*,*,*,与同组基线值比较，,P,0.05,；,P,0.01,与同时间的,NIT,组比较，*,P,0.05,； *,P,0.01,试验结果,循环激素水平变化,两组患者血浆去甲肾上腺素浓度变化,(X,SD,),*,*,与同组基线值比较，,P,0.05,；,P,0.01,与同时间的,NIT,组比较，*,P,0.05,； *,P,0.01,试验结果,循环激素水平变化,两组患者血浆肾素浓度变化,(X,SD,),*,*,*,与同组基线值比较，,P,0.05,；,P,0.01,与同时间的,NIT,组比较，*,P,0.05,； *,P,0.01,试验结果,循环激素水平变化,两组患者血管紧张素,浓度变化,(X,SD,),*,*,*,与同组基线值比较，,P,0.05,；,P,0.01,与同时间的,NIT,组比较，*,P,0.05,； *,P,0.01,试验结果,循环激素水平变化,两组患者醛固酮浓度变化,(X,SD,),*,*,*,研究结果,治疗,30,小时内不良反应事件,*,两组,低血压发生率相似，且为剂量依赖性的，均无临床症状，调整药物剂量后好转；,两组患者,30,小时内不良反应事件,试验结果,住院,1,周内,AMCE,NIT,组 心源性猝死,1,例,rhBNP,组 原位再发性心肌梗死,1,例,并发肺栓塞死亡,1,例,两组的死亡病例均与药物无关,在此剂量下未发现症状性低血压及其他与,rhBNP,相关的严重不良反应,未发现,rhBNP,过敏,试验结论,治疗后,6,小时,24,小时,rhBNP,组对血浆儿茶酚胺、肾素、血管紧张素,和醛固酮的抑制作用显著优于,NIT,组,在,停药后,6,小时,rhBNP,组的各项血浆神经内分泌激素含量均显著低于治疗前，提示,rhBNP,对以上神经内分泌激素的抑制作用强而持久,新活素在上述剂量下较少副作用，与硝酸甘油一样安全，而与利尿剂和其它强心药比较副作用少得多,新活素：精确高效的心脏保护剂,rhBNP,D,R,I,M,K,R,G,S,S,S,S,G,L,G,F,C,C,S,S,G,S,G,Q,V,M,K,V,L,R,R,H,K,P,S,整合,/,调节性平衡的血管扩张作用，利尿排钠，降低心脏做功负荷,选择性扩张冠脉血管床，改善缺血状态下心肌的微循环血供,无正性肌力和正性心率作用，降低心肌耗氧量，无致心律失常,明显抑制交感神经系统、肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统的恶性上调,迅速纠正血流动力学紊乱,改善呼吸困难，抢救心衰,维持心脏微环境稳态,逆转心脏重塑进程,抑制心脏组织,纤维化基因表达上调,触发心肌细胞应激性信号瀑布，,提高心肌抗缺血缺氧能力,促进心肌细胞外,基质降解,抑制心脏纤维母,细胞胶原合成,
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