注射用红花黄色素课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,乐坦,乐坦,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,1,1,医学背景,2,药理研究,3,产品介绍,4,注意事项,目 录,2,1,医学背景,3,心脑血管疾病共同过程,血栓形成,心、脑血管疾病,斑块破裂，血小板粘附,血小板激活，释放介质,血小板聚集（与纤维蛋白结合）,血小板聚集,医学背景,PAF,、,TXA,2,、,ADP,等都是导致血小板聚集的重要介质,在,病人血中水 平明显增高,4,抗血小板聚集药,TXA2,抑制剂：阿司匹林,ADP,抑制剂：氯吡格雷,PAF,受体拮抗剂：乐坦,磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑,-,潘生丁,5-,羟色胺阻滞剂：沙格雷酯,TXA2,合成酶抑制剂：奥扎格雷钠,前列腺素,E1-,前列地尔,血小板糖蛋白,b/a,受体拮抗剂：阿昔单抗,-,替罗非班,抗血小板药物：针对血小板的激活和聚集的过程中任何一个靶点,血小板的激活和聚集过程中八个靶点,医学背景,5,PAF-,血小板活化因子,简称：帕夫,Platelet Activating Factor，PAF,1972年法国学者,Benveniste,等发现，人体的一种炎症脂质，,强烈激活血小板、促进血小板聚集，故命名为,PAF.,目前认为是最强的血小板聚集剂之一,.,PAF,是不依赖,TXA2、ADP,的第三条血小板聚集途径,.,阿司匹林和氯吡格雷等对此途径几乎无抑制作用,.,Reference：Benveniste J,Boullet C,Brink C,et a1. J.Br J pharmarcology.1983.80:81-83,医学背景,6,PAF,的,化学结构与生成代谢,属于磷脂类化合物,分子量1100,化学结构式：1-0-烷基-2-乙酰,基-,Sn-,甘油-3-磷脂胆碱,JBiochem Biophys Ras Commun1985，129：868,参与人体多种疾,病的发生和发展,放大炎症和,血栓级联反应,合成和,分泌,PAF,血小板、内皮细胞,单核细胞、中性粒细胞,肥大细胞、巨噬细胞,病理情况,下触发,医学背景,7,PAF,相关性缺血性血管疾病,冠心病、心绞痛、急性冠脉综合征、急性心肌梗塞、冠脉介入术后,急性缺血性脑血管病、脑梗塞、脑供血不足、缺血性视网膜病变、肺心病伴高黏血症,糖尿病肾病、周围动脉血管闭塞症、糖尿病周围神经病变,国内外均有临床文献报道,对缺血性心脑血管病三个病理影响,血小板聚集,细胞毒性,血管损害,多个国内外研究表明：,PAF，,在缺血性血管疾病急性期影响最大，,病变局部和/或全身血循环的,PAF,水平均明显增高,国内外均有临床文献报道,医学背景,8,急性冠脉综合征治疗前后,PAF,、,TPO,变化的临床研究,ACS,组,n=65,正常对照组,n=29,，采用酶联免疫吸附试验测定治疗前、后血浆,PAF,、,TPO,水平,结论,：在急性冠脉综合征的冠状动脉斑块破裂和血栓形成中，血小板活化起着至关重要的,作用，检测,PAF,水平和,TPO,水平，对反映,ACS,患者与血小板功能和活化状态相关的临床状态,有参考价值，可以观察治疗的有效性，保护心肌细胞，减轻病情程度，改善预后。,浙江省衢州市人民医院,中国卫生检验杂志,2012,年,1,月 第,22,卷第,1,期,PAF,参与多种疾病的发生和发展,9,PAF：,急性冠脉综合征,ACS,明显增高,UAP,组,n=25,刚人院和人院后24,h、72 h,的,PAF,值略高于对照组,n=40,差异无显著性,P0.05,AMI,组,n=15,PAF,值均显著高于,UAP,组，,P 0.01 ，,24小时最高,证明：,PAF,参与了,AMI,血小板聚集、冠脉血栓形成,PAF,水平 (,g / L ),浙江大学医学院附属第一医院、邵逸夫医院,中华急诊医学杂志,2006,15(5),PAF,参与多种疾病的发生和发展,10,PAF: AMI 冠脉支架PCI,明显增高,PCI,术后，,PAF,水平明显高于,术,前，48,h,达最高峰。,P0.01,PCI,合并心律失常/心源性休克，,PAF,水平更高。,P0.01,作者认为：,应用,PAF,拮抗剂治疗可能会降低死亡,血,PAF,水平 (,Pg / ml ),中日友好医院,中国急救医学.2,O06,26(2),正常对照组,n=35,AMI,支架组,n=40,单纯,AMI，n=18,AMI,合并心律失常/心源性休克,N=22,PAF,参与多种疾病的发生和发展,11,PAF: AMI 冠脉支架术PCI,明显增高,血,PAF,水平 (,Pg / ml ),冠脉,PCI,术后血浆,PAF,水高于,常规治疗组,24h,高峰，,7,天下降至正常。,说明：,PAF,受支架刺激生成增加，并参与再灌注和过度炎症反应过程,因此：,中断,PAF,介导的炎症反应过程是有临床意义,天津武警医学院附属医院、天津第一中心医院,中国危重病急救医学,.2005,17(3),：,186,PAF,参与多种疾病的发生和发展,12,常用,PAF,受体拮抗剂,（国内外,90,年代开始研发）,天然药物：,-,羟基红花黄色素,A -,羟,A,-,银杏苦内脂（银杏叶提取物）,-,海风藤,:,海风藤酮,主要用于调节免疫,人工合成化合物：,-,WEB2086,，哮喘领域，已经在日本上市,-Y-24180,，,Sch-37370,等进入期临床,羟基红花黄色素,A,与,PAF,相似，与,PAF,竞争受体，从而阻止,PAF,生物学效应的物质,医学背景,13,羟,A,具有特异性拮抗,PAF,受体的作用,首都医科大学附属北京安贞医院、,北京中医药大学,北京中医药大学学报,2004,年,9,月 第,27,卷第,5,期,抑制血小板聚集,释放5-,HT,羟基红花黄色素,A,氚标记的,PAF,家兔洗涤,血小板,PAF,受体,HSYA,可明显抑制,PAF,与血小板,PAF,受体的特异性结合，抑制,PAF,介导的血小板的聚集，且均,有明显的量效关系，提示：,HSYA,是特异性,PAF,受体拮抗剂,动物实验,14,红花(,Carthamus tinctorius L.),祖国传统医学中常用的活血化瘀良药,12年生,草本菊科植物，我国有2100多年栽培历史，主产地新疆、四川、云南,中国药用历史悠久, 公元974年的宋朝开宝本草就有记载，许多中医经典活血化瘀组方中都有红花作为君药，如桃红四物汤,70年代研究。中药红花有200多种化学成分,2000年发现：,水溶性成分中的查耳酮类化合物 -,红花黄色素 - 羟基红花黄色素,A,（Hydroxy SafflorYellow A HSYA ，,羟,A ）,具有拮抗血小板活化因子,PAF,作用,活血化瘀作用的关键有效成分,-,羟基红花黄色素,A,医学背景,15,2,药理研究,16,扩血管作用,抗凝血、抑制血栓形成作用,抗自由基、抗氧化作用,抗炎镇痛，促进骨折愈合作用,红花黄色素的药理研究,17,一、扩血管作用,1.,扩张冠状动脉，增加冠脉血流量；扩张微血管增加局部血流，,改善微循环,2.,钙离子拮抗作用。竞争性的抑制由肾上腺素和去甲肾上腺素引,起的动脉血管内皮细胞,Ca2+,内流，解除血管平滑肌痉挛状态，,改善器官供血,中国医药导刊,2009,年第,11,卷第,11,期,红花黄色素的药理研究,18,二、抗凝血、抑制血栓形成,1.,竞争性的拮抗血小板活化因子（,PAF),与血小板的结合，降低,PAF,引起的血小板游离钙浓度升高，抑制血小板聚集和凝结,第二军医大学药理学教研室 上海,200433,红花黄色素的药理研究,2.,降低血浆中血栓素,B2(TXB2),含量,SY,能明显降低大鼠动脉血浆中血栓素,B2(TXB2),含量使血浆,6-,酮,-,前列环素,F1a(6-keto-PGF1a),和血栓素,B2(TXB2),的比值提高，从而使其增强前列环素,I2(PGI2),的优势，抑制血小板聚集倾向。,3.,显著提高血浆纤溶酶原激活剂,(TPA),活性，溶解微血栓，改善微,循环,障碍,静脉注射,SY,能显著提高家兔血浆中组织型纤溶酶原激活剂,(TPA),活性，并与纤溶面积呈正相关，并能降低其抑制剂,(PAI),活性，作用十分显著。,第二军医大学药理学教研室 上海,200433,红花黄色素的药理研究,20,4.,清除羟自由基，提高抗凝血酶,III,活性，缓解血液高凝状态，改善血液循环障碍。,第二军医大学药理学教研室 上海,200433,红花黄色素的药理研究,21,三、抗自由基、抗氧化作用,红花黄色素可明显提高缺血再灌注中,超氧化物歧化酶,（,SOD),和,谷胱甘肽过氧化物酶,（,Se-GSHPX),的活性，降低丙二醛（,MDA,）含量，从而清除氧自由基，防止血管内皮细胞受损,第二军医大学药理学教研室 上海,200433,红花黄色素的药理研究,22,四,、,抗炎镇痛作用,SY,对大鼠甲醛性足肿、组胺引起的大鼠皮肤毛细血管通透性增加、大鼠棉球性肉芽形成均有明显的抑制作用；该作用是通过降低毛细血管通透性，减少炎性介质的渗出，抑制炎症过程病理变化,SY,对小鼠有较强而持久的镇痛效应，对锐痛及钝痛均有一定疗效,第二军医大学药理学教研室 上海,200433,红花黄色素的药理研究,23,3,产品介绍,24,通 用 名：,注射用红花黄色素,成 份：,红花黄色素,规 格：,每瓶装,50mg,（含羟基红花黄色素,A42.5mg,）,剂 型,：,冻干粉针,医 保：,23,省地方医保,上市时间：,2005,年,功能主治：,活血化瘀，通脉止痛。,用于冠心病、心绞痛等心脑血管疾病的治疗,产品介绍,高纯度天然活性,PAF,受体拮抗剂,25,70年代,第一代,红花注射液,2005年,第二代,冻干粉针,1000,多年前,中药红花（煎服）,药理机制：,活血化瘀,弊端：,疗效慢,口感差,服用不便,药理机制：,活血化瘀,弊端：,有效成分低,羟,A,0.,2%,稳定性差,杂质多,不良反应多,药理机制：,PAF,受体拮抗剂，抵抗血小板聚集,优势：,冻干工艺，产品提纯度高，成分确切，靶点治疗，质量稳定，安全性高,产品介绍,26,专业检测机构报告书,27,产品特点：,天然药物，选择性的拮抗由,PAF,诱导的血小板聚集,治疗心,/,脑血管疾病疗效明显,.,脑神经保护作用,促进神经功能恢复,.,显著改善血液流变学及血液高凝状态,.,活血化瘀,消肿迅速,止痛效果好,.,安全性、耐受性好,.,产品定位：,高纯度天然活性血小板活化因子,PAF,受体拮抗剂,产品定位与产品特点,28,药代动力学,:,组织分布量依次为：肾、肝、肺、心、脑,正常大鼠,半衰期,T1/2,为66.33,min,480min,(,8,个小时)全部清除,急性血淤大鼠,T1/2,为94.35,min,480min,少量存在。,体内不易蓄积,通过肾脏排泄 52.6 % 、粪8.4 % 、胆汁1%,Reference: J.,中药材,2001,24(10):730-732.,J.,第四军医大学学报,2001,22(14):1301-1303.,主要成分,：,羟基红花黄色素,A HSYA,药理作用：,特异性,PAF,拮抗作用，抗血小板聚集,药理作用与药代动力学,29,毒 理 学,:,急性毒性实验,：小鼠静脉注射，,LD50：1244.38mg/kg，,相当于人体用量（,100mg/,日)的,75,倍,长期毒性实验,：犬静脉注射90,mg/kg/d，,连续90天观察，,生理、生化指标和病理组织学检查未见异常改变,过敏性、溶血性、血管刺激性实验,：无异常事件发生,Reference: J.,中药材,2001,24(10):730-732.,J.,第四军医大学学报,2001,22(14):1301-1303.,毒理学,30,红花黄色素治疗老年不稳定型心绞痛,41,例,治疗,组：,常规治疗,+,乐坦,100ml,，每日,1,次静滴，,15d,对照组：,常规予硝酸脂类、钙通道阻滞剂、受体阻滞剂及阿司匹林,研究表明：,红花黄色素对老年不稳定型心绞痛（心血瘀阻证）,患者心绞痛症状及心电图疗效优于单纯西药治疗。,黑龙江中医药大学第一附属医院,中国中医急症,2011,年,3,月第,20,卷第,3,期,临床试验,P0.05,31,注射用红花黄色素治疗冠心病心绞痛,(,心血瘀阻证,),的临床研究,稳定型劳累性心绞痛347例,对照组117例,治疗,组：,乐坦,100mg,，,1,次,d,，,14d,。,对照组：,香丹注射液20mL,，,次,/,d，14d,结果表明,：对心绞痛发作次数、持续时间、疼痛程度均有明显改善，优于香丹注射,液。在整个临床研究中无局部刺激、过敏反应。,中国中医科学院西苑医院国家药品临床研究基地，中国中医科学院西苑医院心血管科,中药新药与临床药理,2006,17(4),临床试验,P0.05,32,红花黄色素冻干粉针治疗劳累性心绞痛疗效观察,治疗组：,乐坦,100mg/,天，静滴,14,天,对照组：,舒血宁注射液,20ml/,天，静滴,14,天,结果表明：,与临床广泛应用的舒血宁比较，其治疗冠心病劳累性心绞痛的疗效同样安全可靠，其改善血液流变学的作用要强于舒血宁，值得临床广泛应用,天津解放军第,464,医院,临床医药实践,2008,17(3),P0.05,临床试验,P0.05,33,红花黄色素对急性心肌梗死患者氧化应激指标和脑钠肽的影响,治疗,组：,高剂量组,:,5%,葡萄糖,250ml,加入,+,400mg,SY(,乐坦,浙江永宁制药,),低剂量组,:,5%,葡萄糖,250ml,加入,+,200mg,SY,对照组：,常规标准治疗,本研究证明：,SY,对于,AM I,后的保护作用与抗氧化应激密切相关,通过升高血浆,SOD,、,GSH2Px,降低血浆,BNP,改善,AM I,后心功能。,为,SY,在,AM I,后的临床应用及其抗氧化应激机制提供了一定依据。,上海第二军医大学附属医院，上海市大华医院,山东医药,2010,50(4),临床试验,34,红花黄色素治疗冠心病稳定型心绞痛的临床观察,治疗组：,对照组基础上,+,乐坦,100mg/,天，静滴,14,天,对照组：,口服硝酸酯类,60mg/,天,实验表明：,红花黄色素能使冠心病患者血小板聚集率及,P,一选择素水平下降，,能有效降低血栓形成，减少心绞痛、心肌梗塞等疾病的发病率,P0.05,湖北中医杂志,2010,年第,32,卷第,6,期,临床试验,35,治疗,组：,乐坦,100mg+0.9% NS 250ml,，,1,次,/d,，,14d,对照组：,复方,丹参注射液,12ml+ 0.9% NS 250ml,，,1,次,/d,，,14d,结果显示,：红花黄色素有缓解或减轻冠心病患者临床症状和改善心电图缺血波形的功效，,并具有疗效好、安全可靠、无过敏及不良反应、价廉易得、应用简便的特点,红花黄色素注射液治疗心绞痛疗效观察,浙江省中医院,现代中西医结合杂志,2006,15(7),临床试验,P0.05,36,科室,适应症,心内科,冠心病，心绞痛，心肌梗塞，高血压高血脂，胸闷，胸痛，心悸等。,心外科,各类心脏及血管手术后治疗，心血管重症监护，动脉硬化，心脏氧供不足，心外手术辅助治疗等,其他,各类血脂血液粘稠度过高产生的相关疾病,科室及适应症,终点疗效分析,期临床安全性试验,安全性评价,安全性分析集中的,2103,例受试者，,不良反应的有14例,(,0.67,%),，其中：,症状性不良反应有10例：主要表现为过敏、皮疹、恶心、头痛、头晕、发,热等，,程度均为轻中度，停药后症状都已缓解,；,实验室检查不良反应4例：3例受试者用药后ALT升高，,程度为轻中度,。,1例BUN、Cr升高，停药后恢复正常；,研究过程中无严重不良反应发生。,期临床安全性试验,39,试验结论,注射用红花黄色素,IV,期临床试验，在,II,期和,III,期研究基础上，进一步明确了其治疗稳定型劳累型心绞痛,疗效显著,，在老年,或,伴轻度肝肾功能异常、或伴心功能不全、或伴高血压、或伴糖尿病的心绞痛患者中应用有较好安全性。,在更大样本、更复杂受试人群中验证了其具有,良好的安全性和耐受性,，为临床广泛应用注射用红花黄色素治疗心绞痛提供了科学和可信的依据。,期临床安全性试验,40,个别病人，快速输液过程中可见心悸：立即减慢滴速缓解（处理：一慢、二看、三通过）,偶见皮疹：可停药或给予抗过敏药物对症处理,罕见发热：需马上停药，对症处理,不良反应发生率极低,41,4,注意事项,42,100,mg+5-10%,葡萄糖或生理盐水,250,ml,每日一次,严重病人：以上处方，每日二次，,Q12h,缓慢静脉滴注（,15-30,滴/分钟，,2,个小时或以上）,限制液体者:药品,100,mg,+,液体,100,ml,控制滴速,15,滴/分,7-14,天为一疗程,用法用量,43,出血性疾病,凝血功能障碍性疾病,禁用脑出血,包括急性期和恢复期,妊娠妇女,严重肝肾功能不全者,Reference:J.,中国中医急症,2005,14(1):19,禁忌症,44,国内有文献报道：联合应用，提高疗效,联合黄芪注射液治疗急性脑梗塞,联合血栓通注射液治疗颈椎病,联合香丹注射液治疗椎,-,基底动脉眩晕,联合生脉注射液治疗糖尿病周围神经病变,Reference:J.,现代医学卫生,2003,19(4):464,J.,辽宁中医学院学报,2004,6(2):114,J.,中华实用中西医结合杂志,2004,17(13):1961,J.,广西中医学院学报,2004,7(1):22,暂不推荐，联合其他中药注射剂,45,