抗血小板抗凝药物从机制到临床课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,抗血小板、抗凝药物从机制到临床,吉大二院心内科,孟晓萍,抗血小板、抗凝药物从机制到临床吉大二院心内科,内皮损伤诱发血栓形成示意图,胶原,组织,因子,凝血酶IIa,血小板,激活,凝血酶原II,ADP,TXA,2,凝血,瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板,聚集,Pollack CV,et al.The Journal of Emergency Medicine.2008(34)4:417-428,35 X 10,9,血小板,粘附,在内皮细胞受损的胶原上，,释放,ADP和TXA2,然后引起血小板,激活、聚集,，血栓形成。,凝血酶虽然是一个凝血因子，但是却是整个血栓形成过程中的重要介质。,因为它不但可以催化纤维蛋白原变成纤维蛋白，而且和ADP及TXA2一样，是激活血小板的重要物质。,黏附,内皮损伤诱发血栓形成示意图 胶原 组织凝血酶IIa血小板凝血,抗血小板药物分类及作用机理,抗血小板药主要通过不同的途径抑制血小板黏附、聚集和释放反应，防止血栓形成和发展。,分类,抑制血小板花生四烯酸（AA）代谢的药物，代表药物,阿斯匹林，,增高血小板内环腺苷酸含量的药物，代表药物,。,抑制ADP受体拮抗剂-,氯吡格雷,血小板膜糖蛋白IIb/IIIA受体阻断剂,替罗非班,西洛他唑,抗血小板药物分类及作用机理抑制血小板花生四烯酸（AA）代谢的,阿司匹林抗血栓的机制,抑制血小板环氧化酶,1,（,COX-1,），,血管内皮细胞膜,血栓素合成酶,磷脂酶,A2被激活,磷 脂,前列腺素,游l离,裂i解,血小板细胞膜,花生四烯酸,PGG,2,PGH,2,TXA,2,PGI,2,血管收缩,血管舒张,促进血小板聚集,抑制血小板聚集,磷 脂,环氧化酶,前列环素合成酶,Aspirin,x,血小板内无TXA,2,当,血小板被激活,阿司匹林抗血栓的机制抑制血小板环氧化酶1（COX-1），血管,氯吡格雷作用机制抑制二磷酸腺苷(ADP)受体,胶原,5-羟色氨,ADP受体,刺激传,递系统,cAMP,Ca,+,GP IIb,GP IIIa,Ca,+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,X,血小板释放内源性ADP引起血小板聚集的重要物质,使DP受体相偶联的,血小板,糖蛋白GPb/a,受体的纤维蛋白原,结合位点不能暴露,氯吡格雷作用机制抑制二磷酸腺苷(ADP)受体胶原 5-羟色氨,西洛他唑作用机制磷酸二酯酶抑制剂,胶原,5-羟色氨,ADP,凝血酶,TXA,2,刺激传,递系统,肾上腺素,cAMP,Ca,+,抑制聚集,血小板聚集,GP IIb,GP IIIa,Ca,+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,cAMP,cAMP,血小板惰性化,水解,X,血小板及血管平滑肌内,磷酸二酯酶,西洛他唑作用机制磷酸二酯酶抑制剂 胶原 5-羟色氨 AD,替罗非班,作用机制,胶原,5-羟色氨,ADP,凝血酶,TXA,2,刺激传,递系统,肾上腺素,cAMP,Ca,+,释放反应,GP IIb,GP IIIa,Ca,+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,X,纤维蛋白原和血小板糖蛋白GPb/a受体结合是血小板聚集的最终共同通路,替罗非班竞争性,抑制纤维蛋白原和,血小板GPb/a受体的结合,替罗非班作用机制 胶原 5-羟色氨 ADP凝血酶 TXA2刺,不同种类抗血小板药的作用机理,抑制作用,促进作用,PGI,2,PGE,1,促进,腺苷酸环化酶,ATP,c,AMP,5AMP,PDE,西洛他唑,磷酸二酯酶抑制剂,C,a2,+,Ca,Ca2,+,Ca,贮藏颗粒,释放ADP，5羟色胺等,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,次聚集,二,诱导血小板聚集,引起血管收缩,血栓素,合成酶,氯吡格雷,阿司匹林,环氧化酶,纤维蛋白原,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,不同种类抗血小板药的作用机理抑制作用 促进作用PGI2 P,阿司匹林的应用,服药后 1 小时抑制血小板聚集,作为一级预防级预防用药目前主张剂量以,75150 mg/d,为宜，,阿司匹林的应用服药后 1 小时抑制血小板聚集,氯吡格雷的应用,服药后 2 小时起效,连服 3 7 天后，达到稳定浓度,停药后作用可延续到 7 10 天，洗脱期长,临床试验证实，ASA和氯吡格雷联合应用能够降低心脏事件发生率。,负荷量300600mg顿服，2小时可检测到血小板聚集能力减弱，6小时达最大效果，如不给负荷量每日给75mg 数日才能达到抑制血小板的效果。,维持量75mg/d。,抗血小板抗凝药物从机制到临床课件,ACS 双重抗血小板治疗,阿司匹林加,氯吡格雷,至少12个月,如,阿司匹林禁忌用,氯吡格雷代替,ACS 双重抗血小板治疗,作用快速（3.5 h 最强）3 h 达到最高血药浓度。抗血小板聚集功效是阿司匹林的倍.）,不延长出血时间，不增加出血量,西洛他唑,支架术后可以应用西洛他唑抗血小板治疗：对于裸支架术后，两联用药,（阿司匹林+波立维)或西洛他唑（200mg/d）对于药物支架术，,所以提倡三联用药加强疗效：阿司匹林+波立维+西洛他唑（200mg/d），,其中西洛他唑剂量200mg/d是在国际许多临床文献中用量，,12周（3个月）为一个疗程，临床常用2-3个月，甚至终生服用。用量：口服.西洛他唑100mg（2片）,2次/d,头痛,血栓闭塞性脉管炎及闭塞性动脉粥样硬化、,或糖尿病下肢血管病变等。,作用快速（3.5 h 最强）3 h 达到最高血药浓度。抗血小,GP,b/,a,受体拮,抗剂,药后 10 分钟抑制血小板聚集，4 小时完全抑制，24 小时回升，48 小时恢复到基础水平的 35%,临床应用,适用于 PCI、24 小时内作 PCI 的顽固性不稳定性心绞痛和无 Q 波心肌梗死,，,ACC/AHA 2002,年,3,月指南指出，对,ACS,推荐行,PCI,者，除使用,ASA,和肝素外，还应使用,b/,a,受体拮抗剂（类,A,级证据）。目前形成的共识是，,b/,a,受体拮抗剂多用于高危病人。,出血、血小板减少、,GPb/a受体拮抗剂药后 10 分钟抑制血小板聚集，4,通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血过程的药物。在心血管领域应用日益增多。,可用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病。尤其是在急性冠脉综合征的病人，低分子肝素已作为常规应用，但是在应用过程中也发现了低分子肝素引起出血的副作用。目前磺达肝癸钠的问世弥补了低分子肝素的不足。,抗凝药物,通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血过程的药物。在,凝血,抗凝,两者间的动态平衡是正常机体维持体内,血液流动状态和防止血液丢失的关键,凝血抗凝两者间的动态平衡是正常机体维持体内,（二）、,凝血过程,(瀑布学说),凝血过程大体上分为三个基本步骤：,凝血酶原激活物形成,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,（二）、凝血过程 (瀑布学说),二、抗凝系统的作用,抗凝系统,包括：,细胞,抗凝系统,体液,抗凝系统,体液抗凝系统中的主要抗凝物质：,抗凝血酶,(AT),AT是一种丝氨酸蛋白酶的抑制物，能快速中和进入或在血循环中形成的小量凝血酶，其本身亦因消耗而减少，它是人体内主要抗凝血酶物质，但在缺乏肝素的情况下它的抗凝作用很弱。,肝素,在生理情况下，血浆中含有微量肝素，它具有较强的抗凝作用，但它在缺乏,AT,的条件下抗凝作用很弱。因此肝素主要是通过增加抗凝血酶3的作用而发挥作用。,二、抗凝系统的作用,a,a,-a-,Ca,2,+,-PL,a-a-Ca,2+,-PL,凝血,酶,凝血酶原,纤维蛋白,多聚体,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,a,a,a,内源性凝血系统,当血管受损，内膜下胶原纤维暴露时,Xa、V、Ca2+和PF3,（血小板第3因子，,为血小板膜上的磷脂,）复合物，它的形成,首先需要因子x的激活。,Xa是此过程的关键步骤,aa-a-Ca2+-PLa-a-Ca2+-PL,损伤组织暴露的因子与血液接触,a,a,-a-Ca,2+,-PL,a-a-Ca,2+,-PL,凝血酶,凝血酶原,纤维蛋白,多聚体,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,a,III,外源性凝血系统,a,Ca,2+,TF,选择通路,传统通路,损伤组织暴露的因子与血液接触aa-a-Ca2+-P,TF,a,Ca,2+,a,a,PL+Ca,2,+,a,a,PL+Ca,2+,选择通路,传统通路,a,a,等,外凝系统,Ca,2+,a,a,胶原,HK,K,PK,内凝系统,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,单体,稳定的,纤维蛋白,Ca,2+,a,Ca,2+,TFaa选择通路传统通路a a等外凝系统Ca,普通肝素,抗凝机制,外源性凝血,途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,强化抗凝血酶的作用来达到抗凝效果的,与,肝素结合,抗凝作用增加2000倍,普通肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白,低分子肝素,抗凝机制,外源性凝血,途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,/LMWH,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,低分子肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋,IIa,II,纤维,蛋白原,纤维蛋白,凝块,外源性途径,内源性途径,AT,Xa,AT,AT,抗凝血酶(AT),Adapted from Turpie AGG,et al.N,En,gl J Med.2001;344,:619.,Prescribing Information for 安卓.,*安卓,通过与ATIII 结合而间接抑制Xa因子,磺达肝葵钠,作用机理,磺达肝葵钠,与AT III结合作用于Xa因子，可循环利用,Xa,循环利用,IIaII纤维纤维蛋白外源性途径内源性途径ATXaATAT抗,IIa,Xa,ATIII,含有高亲合力戊糖结构的多糖(18糖),Xa,ATIII,安卓,具有纯粹的高亲和力的戊糖结构，选择性作用于Xa因子,不含高亲和力戊糖结构的多糖,作用于Xa，起抗凝作用,1,4,作用于Xa和IIa，起抗凝作用;,与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险,2,治疗剂量几乎无抗凝作用;,与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险,3,1.Turpie AGG,et al.N Engl J Med 2001;344:619-25.2.Lane DA Biochem J 1984;218:72532,3.Greinacher A Thromb Haemost 1994;71:24751 4.Olson ST,et al.J.Biol.Chem.1992;267:1252812538,5.Hirsh J,et al.Chest 2004;64:1575-96.,磺达肝葵钠,选择性抑制,Xa,因子，抗凝作用更容易掌控,LMWH和UFH无选择性，作用于不同的活化凝血因子(II,IX,X,XI,XII)和血小板,5,主导结构,含戊糖单位的多糖结构,多糖链,IIaXaATIII含有高亲合力戊糖结构的多糖(18糖)X,三者的区别,肝素,低分子肝素,磺达肝葵钠,结构,亲和力高的戊糖结构,切碎的普通肝素,戊糖提取物,蛋白结合力,高,低,无,作用靶点,a、a,a、部分a,a,结合血小板,强,弱,无,分子量,15000,4500,1728,HIT,有,有,无,三者的区别肝素低分子肝素磺达肝葵钠结构亲和力高的戊糖结构切碎,HIT,heparin-induced thrombocytopenia,肝素诱发血小板减少症,使用肝素期间血小板减少.停药后恢复可诊断HIT,型HIT较常见，其很可能与肝素直接激活血小板有关，是一种良性反应，血小板数量下降程度较轻，且可自行恢复。型HIT则是免疫介导的综合征，能引起严重血小板减少，且主要并发症并非出血而是血栓形成,。