质子泵抑制剂的临床应用课件

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,质子泵抑制剂的临床应用,主讲人 马骞,质子泵抑制剂（,proton pump inhibitors,PPIs,即,H,+,/K,+,-ATP,酶抑制剂,）是目前治疗消化性溃疡最先进的一类药物，它通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌而达到快速治愈消化性溃疡的目的。,什么是消化性溃疡,?,消化性溃疡：发生在胃、十二指肠、食管下段、空肠和回肠的慢性溃疡，,95%,溃疡位于胃和十二指肠。溃疡的形成有胃酸和胃蛋白酶的消化作用参与，故称消化性溃疡。,发病率约,10,。,消化性溃疡的发病机制,:,1,、,粘膜局部损伤,胃酸增多 胃蛋白酶活性增强 幽门螺旋杆菌的侵袭,2,、,保护性机制减弱,粘液屏障作用减弱 粘膜修复功能减弱,消化性溃疡的治疗,:,1.,减少胃酸分泌,2.,增强胃粘膜的保护作用,止痛 促进愈合,作用,防止复发,常用药物,:,一、抗酸药 二、,H,2,受体阻断药 三、,M,1,胆碱受体阻断药,四、胃壁细胞,H,+,泵抑制药,五、粘膜保护药 六、抗幽门螺旋杆菌药,粘膜保护剂,2.7%,其它,2.24%,H,2,受体拮抗剂,18.61%,质子泵抑制剂,76.9%,质子泵抑制剂在消化道溃疡的治疗中，占主要地位,中国药学会十六家样本城市数据,一、研究进展,第,1,个,PPI,奥美拉唑（,omeprazole,）,1987,年在,瑞典,上市。,第,2,个,PPI,兰索拉唑（,lansoprazole,）,1992,年在日本上市。,1994,年,10,月,德国,研制的泮托拉唑（,pantoprazole,）在,南非,上市。,1998,年,12,月,日本,又推出新的,PPI,雷贝拉唑,（,rabeprazole,），并于,1999,年,8,月获,FDA,批准在,美国,上市。,二、作用机制,（,1,）,PPI,进入机体后聚集于胃壁细胞内泌酸小管,（,2,）,酸性环境迅速转化为活性代谢物,（,3,）,与,H,/,K,ATP,酶的巯基相结合，使之氧化,（,4,）,导致,H,/,K,ATP,酶丧失活性,（,5,）,快速、强效抑制胃酸分泌,三、质子泵抑制剂的种类,1,、奥美拉唑,(,洛赛克，,Omeprazole),临床应用,：,（,1,）胃和十二指肠溃疡 连续治疗,4,周,8,周，愈合率达,90,。对,H,2,受体阻断药无效的病例仍有效。,（,2,）反流性食管炎 较高剂量长期治疗，有较好疗效。,（,3,）卓,艾综合征 高剂量，可使症状明显改善。,三、质子泵抑制剂的种类,1,、奥美拉唑,(,洛赛克，,Omeprazole),不良反应,：,发生率较低，约,1.5,3,。,恶心、腹泻、腹痛、头痛、头昏和失眠。,偶有皮疹和血清转氨酶一过性升高。,有肝药酶抑制作用，可抑制苯妥英钠、安地西泮和华法林的代谢。,三、质子泵抑制剂的种类,2,、兰索拉唑,(Lansoprazole),临床应用,：,（,1,）胃和十二指肠溃疡 连续治疗,4,周,8,周，愈合率与奥美拉唑相当。对,H,2,受体拮抗剂治疗,3,个月以上无效者，,4,周愈合率,42.0%,，,8,周愈合率,74.0%,。,（,2,）反流性食管炎和卓,艾综合征 疗效与奥美拉唑相当。,三、质子泵抑制剂的种类,2,、兰索拉唑,(Lansoprazole),不良反应：,腹泻、恶心、头痛及皮肤反应，少数可出现便秘、口渴。,美国,162,家临床中心进行的,3510,病例的大型随机、双盲实验研究结果显示：,一天治疗，烧心症状改善者：,Lan 22.9%Ome 16.9%,一周治疗，烧心症状改善者：,Lan 53.3%Ome 50.9%,*,P0.01,*P0.05,兰索拉唑与奥美拉唑改善,GERD,烧心症状比较,-,更快,1,1,、,Joel E.Richter,M.D.,Peter J.Kahrilas,M.D.,et,al.,Gastroenterol 2001;96:3089,-,3098.,美国,162,家临床中心进行的,3510,病例的大型随机、双盲实验研究结果显示：,一天治疗，烧心症状改善者：,Lan 22.9%Ome 16.9%,一周治疗，烧心症状改善者：,Lan 53.3%Ome 50.9%,*,P0.01,*P0.05,兰索拉唑与奥美拉唑改善,GERD,烧心症状比较,-,更强,1,1,、,Joel E.Richter,M.D.,Peter J.Kahrilas,M.D.,et,al.,Gastroenterol 2001;96:3089,-,3098.,有效降低,GERD,的复发强,1,四个月,一年,五年,有效率,148/175(84.5%),复发率,18/156(11.5%),11/78(14.1%),四个月治疗后治愈率达,84%,以上,一年治疗复发率仅为,11.5%,（据报道，奥美拉唑为：,28%,）,五年维持治疗复发率仅为,14.1%,1,、,K.GEBOES,et,al.Aliment Pharmacol Ther 2001;15:1819-1826.,三、质子泵抑制剂的种类,3,、泮托拉唑（,Pantoprazole),临床应用,：,（,1,）胃和十二指肠溃疡 疗效与奥美拉唑相当。对于,H,2,受体拮抗剂治疗无效的胃溃疡患者，,8,周愈合率,96.7%,，,12,周愈合率,99%,。,（,2,）反流性食管炎 与奥美拉唑相似。,三、质子泵抑制剂的种类,3,、泮托拉唑（,Pantoprazole),不良反应：,腹泻、头痛、失眠、嗜睡、皮疹，均为轻微反应，停药后消失。,靶点更准确，抑酸更持久,1,仅作用于质子泵通道上与泌酸密切相关的半胱氨酸基团,泮托拉唑主要通过与质子泵,822,、,813,基团结合抑制胃酸分泌。,822,基团位于质子泵核心，它比质子泵表面的,813,基团对质子泵功能的抑制作用更久。,泮托拉唑准确地同时作用于,822,基团（核心）和,813,基团,所以比其它,PPI,作用更持久。,1,、,Sachc,G et al,，,Gastroenterology 2002,；,122/4,（,suppl,）：,389,.,泮托拉唑与奥美拉唑比较,-,生物利用度更高,1,泮托拉唑：单次或多次给药，均保持在,77%,左右,奥美拉唑：单次给药,35%,，多次可提高至,60%,1,、,Yacyshyn,BR and Thomson ABR,，,Digestion 2002,；,66,：,67-78.,药物间的相互作用小,双通道代谢,与,P,450,酶系的亲和力更弱,，,当合用药物在,期系统代谢发生竞争时，可通过,系统代谢，避免了药物间相互作用,泮托拉唑的代谢过程 奥美拉唑的代谢过程,Ref,：,Steinijans,VW et al,，,Int,J,Clin,Pharmacol Ther 1996,；,34,（,suppl,）：,S3-S6.,对合用药物的药代动力学影响最小（如下表）,合用药物,PPI,对合用药物的影响,泮托拉唑,奥美拉唑,兰索拉唑,雷贝拉唑,埃索美拉唑,安替比林,清除率,清除率,硝苯地平,吸收,清除,华法林,清除率,地高辛,吸收率,吸收率,苯丙香豆素,清除率,苯妥英,清除率,清除率,茶 碱,安 定,清除率,清除率,咖啡因,卡马西平,清除率,抗酸药,他克莫司,清除率,口服避孕药,无影响,无实验数据,矛盾的结论,Ref,：,Henning et al,，,Drug safety 2006,；,29,（,9,）：,769-784.,三、质子泵抑制剂的种类,4,、雷贝拉唑,(Rabeprazole),临床应用,：,（,1,）胃和十二指肠溃疡 治愈率与奥美拉唑相当，症状改善要强于奥美拉唑。,（,2,）反流性食管炎 与奥美拉唑相比，抑酸效果更为显著。,三、质子泵抑制剂的种类,4,、雷贝拉唑,(Rabeprazole),不良反应：,轻微和中度的不适感、腹泻、恶心、皮疹和头晕眼花，偶有白细胞增多及,ALT,升高。,特点：,雷贝拉唑是一种抗分泌作用的可逆性,PPI,，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强,2,10,倍，与,H,+,/K,+,-ATP,酶的结合位点可通过内源性谷胱甘肽分离。抑酸作用深远（几乎不影响膜的更新），持续的抑酸作用独立于细胞色素,P450,。,三、质子泵抑制剂的种类,5,、埃索美拉唑（,Esomeprazole,）,埃索美拉唑是奥美拉唑的单一光学异构体，商品名为耐信。口服吸收比奥美拉唑快，因此可更快的缓解症状。,三、质子泵抑制剂的种类,6,、其它,TCL-199,是日本公司研制的新品种，可抑制组胺、五肽胃泌素和卡巴胆碱诱导的泌酸作用，抗泌酸作用和抗溃疡作用均优于奥美拉唑。,BY-574,是,SKB,公司合成的产品，可抑制五肽胃泌素所刺激的泌酸作用。,YH-1238,为,YuHan,公司研制的产品，不仅有强的抗泌酸作用，而且不良反应低，现在韩国进行,I,期临床试验。,四、总结,众所周知，各种,PPIs,均是通过抑制胃酸分泌的最后环节,H+/K+-ATP,酶而发挥作用。酶的诱导活化是苯并咪唑类,PPIs,的共同特性，是它们选择性地作用于胃质子泵的基础，但每种,PPI,的作用又各有其自身的特点。就目前临床上经常应用的,4,种,PPIs,而言，奥美拉唑具有抑制,H+/K+-ATP,酶的独特作用，可完全阻断任何刺激所引起的胃酸分泌，从而强烈、持久地抑制胃酸的分泌。兰索拉唑由于其结构的不同，较奥美拉唑有较高的生物利用度。与奥美拉唑和兰索拉唑相比，泮托拉唑的优点是对细胞色素,P450,的抑制作用弱，不影响其他药物在肝内的代谢。而雷贝拉唑同样不具有细胞色素,P450,同工酶效应，与其他药物的相互作用较少。,谢 谢！,