药物基因组学的研究及应用进展课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2008-4-20,中,*,2008-4-20,中,药物基因组学,1,2008-4-20,中,概述,药物相关基因的分类,药物基因组学的研究方法,药物基因组学的应用,基因芯片技术在药物基因组学研究中的应用,2,2008-4-20,中,概述,1.,药物基因组学的定义,Pharmacogenomics,是研究基因,序列多态性,与,药物效应多样性,之间关系，即基因本身及其突变体与药物效应相互关系的一门科学。,3,2008-4-20,中,药效个体差异,：个体对药物的反应在分子水平存在的差异。,个体差异,早就为人所知,基因组学的开展与深入,药物基因组学是基因功能学与分子药理学的有机结合,4,2008-4-20,中,药物基因组学与一般意义上基因组学的区别,它不以发现人体基因组基因 为主要目的,相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗，,药物基因组学是以,药物效应,及,安全性,为目标，研究各种,基因变异,与,药效,及,安全性,的关系。,5,2008-4-20,中,基因变异,安全性,药效,6,2008-4-20,中,2. 药物基因组学的诞生,早在20世纪50年代，人们就发现不同的遗传背景会导致药物反应的差异，而这些差异是由,基因多态性,造成的,基因组中每,500-1000bp,就有1个呈现变异，但是直到20世纪80年代这些差异才引入药物遗传学。,人们发现了许多具有,基因多态性的酶,，在此基础上建立了药物基因组学。,7,2008-4-20,中,研究影响药物,吸收,、,转运,、,代谢,、,清除,、,效应,等个体差异的基因特性，即决定药物行为和敏感性的全部基因的新学科。,基因多态性与药物效应及不良反应之间的关系，并在此基础上研制新的药物或新的用药方法,药物代谢,药物转运,药物靶分子,8,2008-4-20,中,3.国外药物基因组学的研究动态,1997年6月28日,金赛特（巴黎）可伯特,实验室宣布成立世界上第一个独特的,基因与,制药,公司研究药物基因组学，随后已有几十,家公司已涉及此领域。目前，药物基因组学,已涉及的研究领域包括：,9,2008-4-20,中,实验室和（或）公司 研究领域,1. Aeiveos Sciences Group,年龄相关的基因及基因作用,(Seattle, WA),2.,Avitech Diagostics,酶基因突变检测方法,(Malvern, PA),。,3.,Eurona Medical, AB,药物效应与遗传学关系,(Upsala,瑞典),4.,Gemini Research, Ltd,根据表型发现新的基因，孪生,(Cambridge,英国) 子研究,5.,Genaissance,遗传多态性、发现相关同源,Pharaceeuticals, Inc,基因、乳腺癌基因、血管损,伤基因等,10,2008-4-20,中,实验室和（或）公司 研究领域,6.,Genome Therapeutics,人类高分辨率基因多态性数据库,Crop,(,Waltham, MA),7.,金赛特 高密度的等位基因图，6万个标识物,8.,Variagenics, Inc,根据杂合型缺失型设计的抗癌治疗，,(Gambrige, MA),抗癌药物基因组学,9.,Lion Bioscience, AG,以药物为目标的个人基因序列鉴定、,(,Aeidelberg,德国 ） 分析软件、不同情况下的表达数据,10. 策内卡 人类基因多态性分析,11.,SmithKine Beecham,诊断与药物基因组学试剂盒、人类基因图谱,11,2008-4-20,中,实验室和（或）公司 研究领域,12.,GuraGen,整合基因与药物基因组学的平台多样性分析,13.,Epidauros Biotechnologie,目的基因多态性分析,14.,Hexagen,单链核苷酸多态性分析,15.,Janssen Pharmaceutica,线粒体基因多样性分析,16.,Millenium,预防医药公司 用于药物基因组学的单链核苷酸,17.,Nova Mollecular,中枢神经系统疾病图,18.,MitoKor,线粒体的基因分析,19.,Rosetta Inpharmatics,基于核苷酸研究的试剂盒,20.,Sequanna Therapeutics,高通量基因型,back,12,2008-4-20,中,药物相关基因的分类,复杂过程,药物进入人体内,到发挥作用,被清除。,在这个过程中的任何一个环节出现问题都可能引起药物效应的各种异常。,药物作用的差异是,药物动力学,/,药效学,差异。,13,2008-4-20,中,药代动力学差异,：将药物转运至介导药物的效果和（或）毒性的关键分子部位或自该部位除去的差异。,涉及这些过程的分子,药物代谢酶,：细胞色素,P450,酶超家族成员,药物转运分子：,介导药物摄入和排出,14,2008-4-20,中,药效学差异,：等量药物转运到分子作用部位但出现不同的药物疗效。,反映了药物取得疗效的,靶分子,功能的差异，或是各种药物与分子靶位间的,相互作用,存在的广泛病理生理上的差异。,15,2008-4-20,中,基于目前的认识，药物相关的基因大致可分为四类编码基因：,1）药物,代谢,相关的,酶,2）药物,结合,相关的,受体,3）药物,转运,相关的,膜通道,4）,信号传导,相关的,蛋白质,16,2008-4-20,中,1. 药物代谢酶相关基因,细胞色素,P450,酶（,CYP）-,血红蛋白超级家族，,大的酶系统，包含大量与药物代谢有关的酶，是药物代谢的主要酶系,与一氧化碳结合和还原时，分光光度法测得的吸收峰在,450nm,附近,普遍存在于细菌、真菌及动植物中,催化内源性和外源性化合物的代谢。,参与外源性物质（如,药物,、酒精、抗氧化剂、有机溶剂、麻醉药、染料、环境污染物质、化学制品）的代谢，产生的代谢产物可能有毒性或致癌性,17,2008-4-20,中,Nehert,在常见氨基酸序列的基础上提出了通用的系统命名法，将同工酶及基因分为家族和亚家族，,CYP,命名所有物种的细胞色素,P450,同工酶,17,家族：所有来源的细胞色素,P450,蛋白的氨基酸若有,40%,以上的同源性，则归于同一家族，并以,阿拉伯数字,来标示，,CYP2,亚家族：氨基酸序列有,55,以上同源性，以,大写字母,标示，字母后面阿拉伯数字表示不同的酶，,CYP2C,、,CYP2D,、,CYP2E,18,2008-4-20,中,肝脏代谢,：细胞色素,P450,系统和肝脏代谢有关。,CYP1,，,2,，,3,家族占总肝,P450,含量的,70%,，负责大多数药物的代谢。,CYP3A,占总肝,P450,的,30%,，,CYP2,约占,20%,，,CYP1A2,占,13%,，,CYP2E1,占,7%,，,CYP2A6,占,4%,，,CYP2D6,占,2%,。,小肠、胰、脑、肺、肾上腺、肾、骨髓、肥大细胞、皮肤、卵巢及睾丸均发现细胞色素,P450,19,2008-4-20,中,CYP2,家族,亚家族：,2A,、,2B,、,2C,、,2D,、,2E,CYP2C,亚家族：使安定、三环类抗抑郁药（阿米替林、丙米嗪）去甲基，氧化奥美拉唑。,2C9,的底物是苯妥英、甲苯磺丁脲（,tolbutamine,）和双氯芬酸,(diclofenec),。,2C10,酶参与甲苯磺丁脲和环已巴比妥的羟化。,苯磺唑酮,(sulfinpyrazone),和硫苯拉唑,(sulfaphenaxole),可抑制这两种酶。,2C19,参与环已巴比妥、安定和,S-,美芬妥英,(S-mephenytoin),的代谢。,20,2008-4-20,中,CYP2D6,：,异喹胍,(debrisoquine),羟化酶，研究很多，参与大量药物的代谢，如异喹胍（,抗高血压,）、三环类,抗抑郁药,、,镇痛药,(,可待因、右美沙芬,),、,抗心律失常药,。奎尼丁和选择性,5,羟色胺,为,抑制剂,CYP2E1,（二甲基亚硝胺、,N,去甲基酶）：负责许多,挥发性麻醉药,（如七氟醚、安氟醚、甲氧氟烷、异氟醚、乙醚、三氯乙烯和氯仿、乙醇及芳香类化合物，如苯、扑热息痛及亚硝基二甲胺）的代谢,CYP3A4,酶：参与,多种麻醉药物,的代谢,21,2008-4-20,中,CYP2D6 、CYP2C9,和,CYP2C19,对许多药物的效应非常重要。,对作用于神经系统或需要通过血脑屏障的亲脂性药物而言，肾脏排出的方式只有分泌，而且分泌量很小。,细胞色素,P450,的代谢作用就显得尤其重要,22,2008-4-20,中,CYP2D6,非功能性等位基因纯合子携带者不能代谢和分泌许多药物，如异喹呱、美托洛尔、去甲替林、普罗帕酮等。,病人对这些药物不能进行正常的代谢，故对这类药物非常敏感。,这种基因型的,发生率,在不同的种族中有很大的差异，如日本人的发生率约为1%，而尼日利亚人的发生率为5%。这就要求临床用药中要特别注意药物的用量。,23,2008-4-20,中,CYP2C19,基因缺陷的病人对于一些药物如苯妥英、环已烯巴比妥等高度敏感。,其第外显子上单个碱基的突变（,AG）,就可以导致功能的丧失。,目前已被制成相应的生物芯片，即将投入临床应用。,24,2008-4-20,中,CYP2C9,：,介导,S-,华法林消除,临床用华法林（5,mg/,日）治疗,深静脉血栓,患者,一例：治疗一周后，发生颅内出血。,患者使用的华法林为消旋体，它的活性对映体,S-,华法林的消除依赖于,CYP2C9,，,几乎只限于,CYP2C9,的氧化作用。,CYP2C9,的变异,削弱其催化能力，仅极少数变异体的纯合子个体表现为,S-,华法林血浓度的明显升高，因此，在标准剂量下,CYP2C9,变异的个体，通常表现为,华法林抗凝作用,的显著增强。,25,2008-4-20,中,“,高风险药物动力学,”,：,有效浓度,和,中毒浓度,相近的药物经,单一,途径消除时，这条途径的遗传变异将导致药物清除、血药浓度和效应的较大（有时大几个数量级）改变。,高风险药物动力学也成为,药物相互作用,致药效大幅度变化的基础，如奎尼丁加地高辛或特非那丁加酮康唑。,26,2008-4-20,中,奎尼丁和地高辛：,经常合用，成功治愈了多种心脏疾患。地高辛的半衰期无明显变动,特非那丁：,季节性、常年性过敏性鼻炎、急慢性荨麻疹、过敏性花粉症,酮康唑,：,治疗浅表和深部真菌病，如皮肤和指甲癣、阴道白色念珠菌病、胃肠真菌感染,特非那丁加酮康唑：,头晕加重， 头痛，继而意识丧失，摔倒撞伤头部，四肢抽搐，小便失禁,27,2008-4-20,中,CYP2C19,基因多态性影响临床疗效的另一实例是,质子泵抑制剂,。,奥美拉唑、兰索拉唑和潘托拉唑等质子泵抑制剂（,抗酸及抗溃疡药,）由,P450,酶代谢，主要由,S-,美芬妥英羟化酶,（,S-mephenytoin 4,-hydroxylase, CYP2C19）,部分由,CYP3A4,代谢。,CYP2C19,的基因多态性会影响质子泵抑制剂的药动学，从而影响后者治疗相关疾病的临床效果。,28,2008-4-20,中,CYP2C19,分,弱代谢型,（,poor metabolisher,PM,）,和,强代谢型,(,extensive metabolisher,EM,)。,白种人、美国黑人,PM,基因型约占3%5%，亚洲人为12%100%，其中中国人为15%，日本人19%23%，朝鲜人13%，均远高于白种人。,最基本的,PM,基因型是在,CYP2C19,外显子5的1个单碱基突变,（,CYP2C19m1），,另一种在外显子4的突变,（,CYP2C19m2）,可能只在亚洲人中出现。,29,2008-4-20,中,PM,3种基因型：,m1/m1，m2/m2,或,m1/m2。,EM,2种基因型：纯合子,wt/wt,和杂合子型,wt/m1,或,wt/m2。,对健康自愿者的研究表明，,CYP2C19,是奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和雷贝拉唑（,rabeprazole）,的代谢酶,其基因多态性对它们影响的程度为：奥美拉唑潘托拉唑兰索拉唑雷贝拉唑。在低剂量给药时，,PM,型患者质子泵抑制剂的效果要优于,EM,型。,30,2008-4-20,中,腺嘌呤甲基转移酶,TPMT,：,嘌呤类抗肿瘤药物,体内代谢关键酶。减少嘌呤类药物在代谢中生成的巯基鸟嘌呤磷酸盐,(,导致造血系统毒性,),。,TPMT,活性降低或缺失的患者，在接受标准剂量的嘌呤类药物治疗时,极易造成,骨髓抑制,。,对于治疗白血病药物巯嘌呤来说，多数人可以通过药物代谢酶腺嘌呤甲基转移酶（,PTMT）,的作用很快将其代谢，常需要使用较高剂量。,某些病人对这种药物的代谢较慢，其用药量就要相对减少，以降低其毒性作用。,另一些病人对这种药物的代谢率非常低，即使用很小剂量治疗类风湿关节炎或白血病也会引起致死性粒细胞缺乏,。,31,2008-4-20,中,TPMT,至少存在四种等位基因的变异，从而导致药物代谢的多态性。,在治疗前进行药物代谢类型检测，对确定用药剂量无疑有重要意义。,32,2008-4-20,中,药物代谢酶相关基因多态性与药物反应,药物 基因 相关的报道,1.华法林,CYP2C9,使抗凝作用增强,2.氯沙坦、厄贝沙坦,CYP2C9,使降压作用增强,3.美托洛尔、噻吗咯尔,CYP2D6,弱代谢者表现为,普罗帕酮 较弱的,阻断作用,4.奥美拉唑等质子泵,CYP2C19,代谢加速，多差抑制剂 异，疗效变化,33,2008-4-20,中,药物代谢酶相关基因多态性与药物反应,药物 基因 相关的报道,5.巯嘌呤（6,MP）,二氧嘧啶脱氢酶 毒性增加,6.巯嘌呤（6,MP）,胸腺嘧啶甲基转移酶 骨髓毒,性，肝脏损伤,7.,降脂药物 肝脏脂酶 降脂作用不同,8.普鲁卡因胺,NAT2,慢性乙酰化者药,源性，狼疮的风险更大,34,2008-4-20,中,2药物受体相关的基因,药物,受体,变异与药物作用之间有着密切的关系。,鸦片类药物的主要作用位点,鸦片受体，已研究显示鸦片受体基因的118位点具有多态性，其变异的发生率约为10，在不同的种族中这种多态性有很大差别。,突变后的鸦片受体蛋白对,-,内啡肽的结合能力比天然受体的亲和力大3倍。,35,2008-4-20,中,受体基因突变、受体基因调节部位的多态性 对于,应激,、,疼痛,的耐受以及对药物的,成瘾,性等方面均具有重要作用。,36,2008-4-20,中,种族背景与医学治疗方案选择,血管紧张素转化酶抑制剂,ACEI,类药物：临床治疗高血压,非裔美国人高血压患者不象白人那样对,ACEI,有效,46岁非裔美国男性，血压170,mmHg/120mmHg,，赖诺普列治疗1周后，血压没有变化，说明,血管紧张素转化酶抑制剂,ACEI,类药物对非裔美国人高血压患者不适合作为首选药物。,。,37,2008-4-20,中,种族因素,是否可能或必须用于现代,基因组学,研究已成为争论的焦点。深入了解决定高血压发病机理及其对药物治疗反应的遗传因素，似乎能解决这个问题。人们可以根据,种族间特异多态性,频度的差异来选择治疗方法，而不仅仅按种族划分。,38,2008-4-20,中,病人,ACE,基因的第16位内含子出现一种删除突变后，其,转化活性,明显加强。,病人携带插入突变的,ACE,等位基因，对6个月疗程的依那普利治疗有较好疗效,杂合子删除突变的等位基因，则对该药几乎不起反应,。,39,2008-4-20,中,哮喘,是由多种因素引起的。临床上通过,5-脂氧酶,（,ALOX-5）,途径进行治疗,其实就是依据病人对,ALOX-5,的反应来判断其所患哮喘是否为,白三烯依赖性,的。,ALOX-5,基因的启动子区发现多态性,40,2008-4-20,中,这些序列的变异可以引起基因转录减慢，,ALOX-5,基因表达产物减少，以致病人对相应治疗不敏感。,受体基因的,启动子,与药物的,治疗,反应之间同样有着重要的关系。,41,2008-4-20,中,3.药物转运基因,药物进入体内方式：,被动扩散,和,主动转运。,某些药物通过细胞必须经过,膜载体,的转运。,肠道吸收、进一步转运，如重新分泌至肠道、胆汁或尿液，进入脑内和睾丸，分布到靶组织如心血管系统组织、肿瘤细胞及感染微生物组织中，与主动转运有着密切的关系。,42,2008-4-20,中,盐敏感性,高血压,大鼠的发病与多种基因有关,一个基因是编码骨架蛋白的,ADD1,基因,，其表达出的蛋白质异源二聚体存在于肾小管中，可以调节离子转运。,ADD1,基因的突变增强细胞对离子转运能力，进而导致高血压,人类中存在此类高血压,43,2008-4-20,中,ADD1,基因,突变体所引起盐敏感性高血压，因而对,利尿剂治疗,敏感。基因突变导致离子的转运增强,启示,：将某个转运基因进行人工突变，利用这种突变后对,某种药物转运能力增强,而将某种药物定向地集中到某一组织，如肿瘤组织、微生物感染组织及受伤的组织，以,加强,药物疗效，同时,降低药物用量,，减少发生,药物毒性,的可能。,44,2008-4-20,中,4疾病通路基因,除药物代谢过程中出现的基因突变外，导,致疾病的致病基因本身发生突变，也同样导致机体对药物的反应发生变化。,载脂蛋白,E(Apolipo protein E,，,APOE),的基因多态性,如在,Alzheimer,s,病（,AD）,时，病人的基因表型为,ApoE4,等位基因，出现这种基因通常预示着可能患,AD，,且预后很差。,45,2008-4-20,中,美国进行的一项研究表明，,ApoE4,基因也与机体对他可林（,tacrine）,的治疗反应相关，,携带,ApoE4,基因的患者，经过他可林治疗后80的病人的病情会得到改善。,不携带该基因的患者，经过他可林治疗后有60的病人病情出现恶化,目前为止其具体机制尚不清楚。,46,2008-4-20,中,APOE,的基因多态性，影响绝经后妇女用,雌激素替代疗法,(Estrogenre placement therapy,，,ERT),时的血脂和脂蛋白浓度。,人群中的,APOE,有,3,个等位基因：,E2,、,E3,、,E4,，,ERT,能使具有,E2,型基因的妇女血中总胆固醇含量大大高于,E3,和,E4,型。,事先检测患者的,APOE,基因，可提示医生对具有,E2,型基因的患者在,ERT,治疗过程中需密切监测甘油三脂浓度,E4,型基因是,ERT,的靶点，具有,E4,型基因的妇女可能更适合此疗法。,APOE,的基因型能影响降血脂药苯扎贝特的降脂作用，,E4,基因型患者用苯扎贝特治疗时，降胆固醇和低密度脂蛋白的作用明显小于,E2,和,E3,基因型,47,2008-4-20,中,机体对可以降低血中胆固醇的药物普伐他汀的反应与体内的胆固醇酯酶转移蛋白（,CETP）,相关。,B1,等位基因与高,CETP,浓度相关联，脂肪沉积性动脉硬化形成的速度很快的病人，对普伐他汀的治疗也很敏感。,48,2008-4-20,中,在对携带,B1B2,表型的病人进行同样的治疗时发现，尽管血液中的胆固醇水平下降的程度与,B1,等位基因,携带者类似，但是其,硬化血管的平均直径,却没有明显的增加。目前人们认为,B1B2,基因表型,可能只是病人对该药物反应的一种,中间类型,。,back,49,2008-4-20,中,药物基因组学的研究方法,1药物基因组学的研究大致分为三个阶段。,第一，对一些相关基因进行研究以期发现,它们是否存在一些,有害的等位基因,，并对其可,能造成的结果进行预防。,第二，应用各种现代技术对一些不是很清,楚的,相关基因,进行研究。,第三，对整个基因组范围内相关,基因的关,系,进行研究。,50,2008-4-20,中,药物基因组学的重点并不是疾病发生的内在分子机理，而是,个体遗传差异,对药物反应的不同作用，因此，药物基因组学着重于遗传差异（即,基因多态性,）的快速测定。,51,2008-4-20,中,2药物基因组学的研究方法,第一，构建全基因组,基因多态性图谱,；,第二，发现各种疾病和各种药物反应表现型差异与基因多态性的,统计关联,；,第三，根据基因多态性对人群或患者进行疾病易感性和药物反应分类，并开发这种,诊断试剂盒,；,第四，在临床上，针对易感人群进行疾病防治，针对不同药物反应的患者进行,个性化治疗,。,52,2008-4-20,中,3药物基因组学研究手段,“,候选基因,”,策略,基因组范围内,遗传标志,物和药物反应,表型,之间的关联研究。,53,2008-4-20,中,“,候选基因,”,策略,给定某一药物的条件下，比较有反应者及无反应者靶基因多态性出现的频率。,局限性：明了给定药物的作用机制、所治疗疾病的病理生理学为,不能鉴定那些根据药物作用或疾病生物学难以预测的新基因,54,2008-4-20,中,基因组范围内遗传标志物和药物反应表型之间关联研究：,单核苷酸多态性（,SNP）,是基因组关联研究最常用的标志之一。,SNP,可作为涵盖整个基因组的有用标志物,用于发现那些与药物反应相关的全新基因,55,2008-4-20,中,药物基因组学的应用,合理用药,新药开发,药物基因组学产品的预测,56,2008-4-20,中,一）在合理用药中的应用,合理用药的核心,-,个体化给药,（,personalized medicine,）,，而非统一模式给药。,主要方法：测定,血药浓度,，以药代动力学原理计算药代动力学参数，设计个体化给药方案。,前提：,血液,浓度与药效,相统一,？,：对于血药浓度与药效不一致的药物如何达到个体化给药,57,2008-4-20,中,临床上经常出现的现象：患者诊断相同、一般症状相同、同一药物治疗、血药浓度相同，但疗效却大相径庭。,传统的药代动力学原理无法解释,与药物作用相关的位点（如,受体,等）是否发生了变异？是什么水平的变异？,基因,水平,，相对容易鉴定,转录水平,翻译水平,58,2008-4-20,中,基因变异与药物效应的差异具有相关性,药物基因组学：研究基因变异与药学关系，正是适应了这一要求,应用前景,弥补了只根据,血药浓度进行个体化给药,的不足,为以前无法解释的药效学,现象找到了答案,为临床个体化给药开辟了一个,新途径,59,2008-4-20,中,根据药物基因组学的原理，为特定人群设计最为有效的药物，,“,价廉物美,”,提高疗效,缩短病程,减少毒副反应,降低治疗成本,60,2008-4-20,中,“,基因身份证,”,：详细记录了你所有的遗传信息和基因缺陷，预测将来可能会患上哪,些疾病以及如何进行防治。,一二十年？,每个人都将拥有一张,就诊时，,经过系列检查，确诊后，只要把,“,基因身份证,”,插入电脑，同时输入疾病和检查的相关信息，电脑就会提示你该选择什么药物、什么剂型、最佳剂量和注意事项，快捷准确。,61,2008-4-20,中,药物基因组学的根本目的,运用遗传信息进行个性化用药，将,正确药物,、,正确剂量,在恰当的,时间,给予合适的患者。,62,2008-4-20,中,二）在新药开发中的应用,药物基因组学根据不同的药物效应对基因分类，有可能大大加速新药开发的进程。,1.,直接加速新药的发现,2.,增加新药的通过率,3.,重新估价未通过药审的新药,4.,影响新化学实体的作用,5.,减少参试人群数量,63,2008-4-20,中,直接加速新药的发现,新一代遗传标记物的大规模发现，迅速应用于群体，大大推进多基因遗传病和常见病（往往是多基因病）机理的基础研究,研究成果为制药工业提供新的,药物作用靶点,。,64,2008-4-20,中,2.,增加新药的通过率,对于每一个药物来说，大约有,10%,40%,对人,无效,，对,百分之几,或更多的人有,副作用,。,利用药物基因组学理论，可事先预见结果，筛选试验人群，成功率就会高得多,65,2008-4-20,中,重新估价未通过药审的新药,所有在临床试验中失败的药物都有可能,“,推倒重来,”,。已被淘汰的或未被批准的药物中，可能存在对某些病人有很好疗效的药物。,对这类药物配上,基因标签,，表明对某类人群有效,应用基因芯片技术对特定人群的,前期基因诊断,，有助于新药的开发。,66,2008-4-20,中,历史上在临床试验中失败的药物中，即使一小部分获得批准的话，而且仅适用于选择的人群，将显著,降低,药品,开发费用,通过基因检测鉴定一种特殊产品对某类病人将是,安全而有效,的，可能为该产品在市场上提供,竞争优势,。,67,2008-4-20,中,在新药临床前研究中，由于遗传的变异可能,影响新化学实体,（,New Chemical Entities, NCE,）,的作用。,美国,FDA,已起草有关条款规定,NCE,临床前的研究应包括,遗传效应,对药物代谢的影响。,68,2008-4-20,中,减少参试人群数量,设计临床试验时可以筛选代表性人群，甚至改变现有的临床试验模式。,期临床试验是新药临床试验过程中花销最大的阶段，上千人的临床试验,筛选病人，加强临床试验的统计学意义，用更少的病例数达到所需的统计学意义，极大节约时间和费用,69,2008-4-20,中,三）药物基因组学产品的预测,据,Market Letter,报道，全世界药物基因组学产品和服务市场从,1998,年的,4700,万,美元增至,2005,年的,7.95,亿美元,，年增长率超过,50%,1997,年,6,月爱博特与金赛特联盟建立后，,28,个,该领域的合作项目中已有,20,个,将它用于药物开发，其中大部分是在临床开发后期。,70,2008-4-20,中,目前，利用药物基因组学研究的产品,支气管,扩张药沙丁胺醇（,salbutamol,舒喘灵）,治疗,冠状动脉粥样硬化,的普伐他汀、脂肪氧合酶（,5-lipoxygenase, ALOX5,）,非典型性,抗精神活性,的氯氮平,（,clozapine,）和,6,个反义寡核苷酸、肽核酸和多氨基化合物,。,71,2008-4-20,中,1998,年和,2005,年药物基因组产品和服务市场（百万美元）,适应症,1998,年,2005,年,心血管疾病,8.2 139.1,传染病,7.3 123.3,中枢神经系统疾病,4.3 72.30,癌症,2.4 41.30,其他,24.8 419.0,合计,47.0 795.0,72,2008-4-20,中,基因芯片技术在药物基因学研究中的应用,1,基因芯片制作技术,基因芯片又称,DNA,芯片（,gene chip,）或,DNA,微阵列，是将大量,DNA,片段通过一定方式固定于某种固相载体（如含硅玻片或硅芯片）表面，形成致密、有序的,DNA,分子点阵。,73,2008-4-20,中,2,基因芯片的技术基本原理,基因芯片技术原理即,DNA,探针与靶基因,碱基杂交形成,DNA,双链或,DNA/RNA,双链。其主,要内容包括以下四项：,）,DNA,芯片制作；,）样品,DNA,或,RNA,的制备，利用常规方,法，纯化,DNA,或,RNA,待测样品，并用荧光分子,予以标记。,74,2008-4-20,中,3),分子杂交，标记后的样品与芯片上的核酸阵列均经变性后进行杂交；,4),杂交信号检测分析，,DNA,芯片上的探针与样品,DNA,杂交后，互补序列之间结合，大量杂交信号被平行采集，通过其聚焦荧光或激光扫描仪，将采集的信号传递至计算机系统进行分析，从而鉴定样品中的基因成分。,75,2008-4-20,中,3.,基因芯片在药物基因组学研究中的应用,新基因发现,和,基因表达,疾病诊断,药物筛选,药理研究,药物基因组学研究,76,2008-4-20,中,微阵列的,转录分析,研究患者组织对临,床症状治疗时的反应,药物反应表现型与相关的基因型,药物应答基因、代谢基因,药物反应的个体多样性及其标记,将会对疾病治疗带来新的希望,77,2008-4-20,中,药物基因组学是一门发展迅速并充满希望的新兴学科。可以预见，药物基因组学将对,21,世纪的医药学产生深远的影响。,78,