古老的新药华法林课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,内容提要,1,、凝血过程,2,、,PT,和,INR,3,、华法林的故事,4,、华法林的抗凝机制,5,、华法林钠抗凝治疗的中国专家共识,第1页/共56页,凝,血,过,程,第2页/共56页,纤维蛋白原,纤维蛋白,凝血酶,凝血酶原,X,IX,Xa,IXa,II,IIa,VIIa,凝,血,过,程,第3页/共56页,PT,，,prothrombin time,的简称。,被检者血浆,+,过量的组织因子,+Ca2+,，测定血浆凝固所需的时间。,它衡量的是血液形成稳定血栓的能力，可用于评估外源性途径和共同途径，也就是,VII,、,X,、,V,、凝血酶原（,II,）、纤维蛋白原（,I,）。最常用于监测华法林的抗凝作用。,PT,和,INR,第4页/共56页,INR,，国际标准化比值（,International Normalized Ratio,）。使用,INR,后可统一多个实验室的数据用于一个病人的抗凝治疗，不同领域的研究结果也可进行比较。,PT,和,INR,ISI,，,International Sensitivity Index,，国际敏感度指数。其意义为调节不同凝血酶原激酶试剂产品间的敏感度差异,第5页/共56页,牧草中走出的“耗子药”,华法林的故事,第6页/共56页,第7页/共56页,第8页/共56页,第9页/共56页,第10页/共56页,第11页/共56页,第12页/共56页,第13页/共56页,口服抗凝，独一无二,第14页/共56页,第15页/共56页,钢丝上的平衡,第16页/共56页,第17页/共56页,第18页/共56页,华法林的抗凝机制,第19页/共56页,华法林的药理作用机制,凝血因子,、,、,、,需要经过,-,羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素,K,参与,华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素,K,及其,2,3-,环氧化物（维生素,K,环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用,此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素,C,和,S,的羧化作用而具促凝血作用,华法林的抗凝作用能被维生素,K1,拮抗,第20页/共56页,华法林的药物动力学及药代学,华法林是两种不同活性的消旋异构体,R,和,S,型异构体的混合物。,华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服,90,分钟后血药浓度达峰值，半衰期,36-42,小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。,发华林的药效受遗传因素、环境因素（如药物、饮食、各种疾病状态等）的共同影响,第21页/共56页,抗凝血系统：抗凝蛋白,C,、,S,。半衰期比凝血因子,II,、,VII,、,IX,、,X,短。华法林会抑制这两种酶的合成，所以华法林治疗刚开始时，会导致血液高凝。,特别指出：三苯氧胺作用于此两种蛋白。,关于首剂加倍：,第22页/共56页,华法林的主要作用,抗凝防血栓,尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，但血栓栓塞性疾病（,VTE,的一级和二级预防、房颤血栓的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等）的长期抗凝治疗中主要还是应用华法林。,但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过,10%,。导致发华林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物互相作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了发华林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。,第23页/共56页,华法林的剂量和监测,华法林的有效性和安全性同其抗凝效益密切相关，而剂量,-,效应关系在不同个体有很多差异，因此必须密切监测防止过量或剂量不足。,第24页/共56页,抗凝强度,华法林最佳的抗凝强度为,INR2.0-3.0,，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度,INR,2.0,的抗凝治疗。,大规模的病例对照研究提示,INR65,1,L,INR,值波动,1,最高值,9,分，计分,3,分，提示出血高风险！需警惕，并定期复查；,积分,0-2,分，出血低风险,第31页/共56页,INR,异常升高或出血的处理,分类,需采取的措施,INR,3.0,但,4.5,（无出血并发症）,适当降低华法林剂量（,5-20%,）或停药,1,次。,1-2,日后复查,INR,。当,INR,回复到目标值以后调整华法林剂量并重新开始治疗。或加强监测,INR,是否能回复到治疗水平，同时寻找可能使,INR,升高的因素。,INR,4.5,但,10.0,（无出血并发症）,停用发华林，肌注维生素,K1,（,1.0-2.5mg,）。,6-12,小时后复查,INR,。,INR,3,后重新以小剂量华法林开始治疗。,INR10.0,（无出血并发症）,停用发华林，肌注维生素,K1(5mg)6-12,小时后复查,INR,。,INR,3,后重新以小剂量华法林开始治疗。若患者具有出血高危因素，可考虑输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子,VIIa,。,严重出血（无论,INR,水平如何）,停用华法林，肌注维生素,K1(5mg),输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子,VIIa,。随时监测，病情稳定后需要重新评估应用华法林治疗的必要性。,第32页/共56页,不良反应,非出血不良反应,-,除了出血外，华法林还有罕见的不良反应：急性血栓形成，包括皮肤坏死和肢体坏疽。通常在用药的第,3-8,天出现，可能与蛋白,C,和蛋白,S,缺乏有关。此外华法林还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。,第33页/共56页,抗凝治疗的管理,建议在有条件的医院建立专门门诊，加强对长期服用抗凝治疗患者的抗凝管理。,按要求检测,INR,是保障患者安全有效抗凝治疗的重要措施。,为加强依从性，引进,INR,即时检测技术，只需一滴指血，可即时报告检测结果，大大简化了抗凝治疗的检测流程。,第34页/共56页,华法林的临床应用,第35页/共56页,预防和治疗静脉血栓栓塞症,深静脉血栓形成和肺栓塞患者急性期治疗应采取静脉抗凝药物，包括普通肝素或低分子肝素，并于第,2,日开始给予华法林重叠使用，直至,INR,达到目标值并稳定,2,天以上。长期治疗的时间取决于出血危险和静脉血栓栓塞复发的风险。,预防深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症的预防一般均采用起效快、半衰期短的静脉或皮下注射抗凝药物，便于围术期应用。,第36页/共56页,如果,VTE,发生为外科手术或一过性因素所致，抗凝,3,个月,首次发生的,VTE,，如果出血危险高，建议抗凝治疗,3,个月,复发的,VTE,，出血危险高的患者，应该抗凝治疗,3,个月；出血危险不高，应该长期抗凝。,持续时间,第37页/共56页,首次发生的没有原因的,VTE,，出血危险不高，应长期抗凝。,VTE,合并活动性肿瘤的患者，出血危险不高，应长期抗凝。,有血栓形成倾向和复发的患者抗凝治疗时间也应该延长。,所有慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者，应华法林终身治疗。,持续时间,第38页/共56页,外科围手术期的处理,正在接受华法林治疗的患者在外科手术前需暂时停药，并应用肝素进行桥接。桥接治疗是指在停用华法林期间短期应用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治疗方法；,若非急诊手术，多数患者一般术前,5,天停用华法林，根据血栓栓塞的危险程度可采用以下几种方法：,1,、栓塞风险较低的患者，可不采用桥接，停药后术前,INR,可恢复到接近正常范围（,INR1.5,但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量维生素,K,（,1-2mg,），使,INR,尽快恢复正常；,术后，根据手术出血的情况，在术后,12-24,小时重新开始肝素抗凝治疗，出血风险高的手术，可延迟到术后,48-72,小时再重新开始抗凝治疗，并重新开始华法林治疗。,第40页/共56页,妊娠期间抗凝,华法林能通过胎盘并造成流产、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初,3,个月华法林相对禁忌。而肝素不通过胎盘，是妊娠较好的选择。妊娠期间有三种治疗选择：,1,、妊娠全程应用普通肝素或低分子肝素；,2,、妊娠全程应用华法林，分娩时应用普通肝素或低分子肝素；,3,、妊娠前期应用肝素，而中后期应用华法林，直至分娩前再转换为普通肝素和低分子肝素。,分娩前,12,小时停用肝素和低分子肝素，分娩后于华法林重叠使用,4-5,天，华法林对哺乳婴儿没有抗凝作用。,第41页/共56页,瓣膜病房颤的妊娠患者血栓栓塞风险很高，应该在最初,3,个月和后,3,个月分别给予肝素抗凝，中间,3,月可给予华法林，此时,INR,应该控制在,2.0-2.5,，以减少对胚胎的影响。,对于植入人工机械瓣膜的患者，最佳的策略是给予华法林并严密监测,INR,，因为普通肝素和低分子肝素的疗效均不确切。,第42页/共56页,癌症患者,癌症患者的,VTE,风险比非肿瘤患者增加,6,倍。其危险因素包括：静脉血栓病史，不活动，激素治疗，血管生长抑制剂治疗等。住院的癌症患者，一般给予低分子肝素或普通肝素。,非住院患者，如果没有,VTE,的危险因素，无需常规给与预防性的抗凝治疗包括华法林。,实体肿瘤伴有,VTE,危险因素且出血危险不高的患者建议给予预防剂量的,LMWH,或肝素。,癌症患者发生,VTE,后，首选,LMWH,治疗，如不能使用,LMWH,，应该给予华法林治疗。治疗时间至少,3,月，如果出血危险不高，应该更长期治疗。,第43页/共56页,冠脉介入和器具植入术的围术期,对于长期服用华法林患者在介入操作术和起搏器植入术建议和外科手术相似：,术前,5,天停药，随后根据患者血栓风险采用相应的“桥接”治疗,-,常规,第44页/共56页,华法林的未来,华法林用药监测不方便，新型口服药物，如利伐沙班，在静脉血栓栓塞的预防及治疗、非瓣膜病房颤的卒中预防中得到大量临床证据；,其优点：疗效至少不劣于华法林，出血性并发症，特别是颅内出血的风险低，无需常规监测凝血功能,缺点：安全性检测有待进一步证实，尚无针对新型口服抗凝剂的拮抗药物，迄今关于新型口服抗凝剂在瓣膜房颤与人工瓣膜置换和瓣膜修补术后患者尚无临床证据，新型口服抗凝剂价格昂贵。,目前华法林的地位仍然是无法撼动的。,第45页/共56页,内容提要,1,、凝血过程,2,、,PT,和,INR,3,、华法林的故事,4,、华法林的抗凝机制,5,、华法林钠抗凝治疗的中国专家共识,第46页/共56页,O(_)O,谢谢！,第47页/共56页,纤维蛋白原,纤维蛋白,凝血酶,凝血酶原,X,IX,Xa,IXa,II,IIa,VIIa,凝,血,过,程,第48页/共56页,华法林的抗凝机制,第49页/共56页,华法林的主要作用,抗凝防血栓,尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，但血栓栓塞性疾病（,VTE,的一级和二级预防、房颤血栓的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等）的长期抗凝治疗中主要还是应用华法林。,但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过,10%,。导致发华林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物互相作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了发华林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。,第50页/共56页,华法林的主要作用,抗凝防血栓,尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，但血栓栓塞性疾病（,VTE,的一级和二级预防、房颤血栓的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等）的长期抗凝治疗中主要还是应用华法林。,但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过,10%,。导致发华林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物互相作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了发华林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。,第51页/共56页,INR,异常升高或出血的处理,分类,需采取的措施,INR,3.0,但,4.5,（无出血并发症）,适当降低华法林剂量（,5-20%,）或停药,1,次。,1-2,日后复查,INR,。当,INR,回复到目标值以后调整华法林剂量并重新开始治疗。或加强监测,INR,是否能回复到治疗水平，同时寻找可能使,INR,升高的因素。,INR,4.5,但,10.0,（无出血并发症）,停用发华林，肌注维生素,K1,（,1.0-2.5mg,）。,6-12,小时后复查,INR,。,INR,3,后重新以小剂量华法林开始治疗。,INR10.0,（无出血并发症）,停用发华林，肌注维生素,K1(5mg)6-12,小时后复查,INR,。,INR,3,后重新以小剂量华法林开始治疗。若患者具有出血高危因素，可考虑输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子,VIIa,。,严重出血（无论,INR,水平如何）,停用华法林，肌注维生素,K1(5mg),输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子,VIIa,。随时监测，病情稳定后需要重新评估应用华法林治疗的必要性。,第52页/共56页,抗凝治疗的管理,建议在有条件的医院建立专门门诊，加强对长期服用抗凝治疗患者的抗凝管理。,按要求检测,INR,是保障患者安全有效抗凝治疗的重要措施。,为加强依从性，引进,INR,即时检测技术，只需一滴指血，可即时报告检测结果，大大简化了抗凝治疗的检测流程。,第53页/共56页,瓣膜病房颤的妊娠患者血栓栓塞风险很高，应该在最初,3,个月和后,3,个月分别给予肝素抗凝，中间,3,月可给予华法林，此时,INR,应该控制在,2.0-2.5,，以减少对胚胎的影响。,对于植入人工机械瓣膜的患者，最佳的策略是给予华法林并严密监测,INR,，因为普通肝素和低分子肝素的疗效均不确切。,第54页/共56页,瓣膜病房颤的妊娠患者血栓栓塞风险很高，应该在最初,3,个月和后,3,个月分别给予肝素抗凝，中间,3,月可给予华法林，此时,INR,应该控制在,2.0-2.5,，以减少对胚胎的影响。,对于植入人工机械瓣膜的患者，最佳的策略是给予华法林并严密监测,INR,，因为普通肝素和低分子肝素的疗效均不确切。,第55页/共56页,谢谢您的欣赏！,第56页/共56页,