医学遗传学常见病与遗传课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/3/12 Friday,医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传,#,第十八章 常见病与遗传,1,医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传,第十八章 常见病与遗传1医学遗传学精品（南方医科大学）常见,常见病（,common diseases,）人群中发病率较高（通常,1%,），包括心血管疾病、哮喘、糖尿病及多种精神神经疾病等。,常见病又被称为复杂性疾病，因其是在多种因素共同作用下发生的，包括遗传因素、环境作用及其他随机因素等，因此常见病也被称为“多因子疾病”（,multifactorial diseases,）。,常见病的发病机制十分复杂，现在普遍认为：常见病的发生是遗传因素与环境因素相互作用的结果。,2,医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传,常见病（common diseases）人群中发病率较高（通,发病率较高，多为常见病。,发病率大多超过,1/1000,。,有明显家族倾向，但不符合单基因病的遗传方式，患者同胞发病率常远低于单基因病,(1/2,1/4),，为,1-10%,。,有些多基因病的发病率有种族差异。,3,医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传,发病率较高，多为常见病。发病率大多超过1/1000。有明显,1.,遗传变异与常见病的遗传易感性,人类的基因组含有超过,30,亿个碱基对，但个体之间的差异超过,1%,，这部分有差异的基因组信息被称为“遗传多态性（,geneticpolymorphism,）”或者“遗传变异（,genetic variation,）”。,常见病的遗传易感性,1.1,单核苷酸多态（,SNPs,）与常见病易感性,2,型糖尿病易感基因,KCNJ11,重要的为,SNP E23K,编码区,SNP,（,coding region Single Nucleotide Polymorphism,cSNP,）,1.2,拷贝数变异（,CNVs,）与常见病易感性,染色体,16p11.2,区域微缺失或重复与自闭症发病密切相关。,4,医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传,1.遗传变异与常见病的遗传易感性常见病的遗传易感性1.1,2.,常见疾病,-,常见变异与常见疾病,-,罕见变异,“常见疾病,-,常见变异”（,common-disease/common-variant,CD/CV,）模型是常见病遗传学研究中被普遍接受的一种假说，即常见病的遗传风险是由基因组中的常见变异引起的。每个疾病易感基因单独的作用效应都是微小的，多个基因共同作用的结果方可导致常见病的发生。,常见病的遗传易感性,5,医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传,2.常见疾病-常见变异与常见疾病-罕见变异常见病的遗传易感,CD/RV,假说理论认为：,多数常见病可能是由于成百上千种罕见变异导致，只有通过,CNV,研究或全基因,/,全外显子组测序，结合家系中患者或极端表型个体的信息，才有可能证明该假说；而,GWAS,研究很少有报道发现真正的疾病易感位点。,CD/CV,和,CD/RV,常见病发生常见变异的频率较高，而出现罕见变异的频率较低，但在个别常见病的家系中仍可检测到一定频率的罕见变异。,所以我们认为,CD/CV,和,CD/RV,两种假说从不同层面解释了常见病发生的理论基础，二者的关系是并行的，而非互相矛盾。,常见病的遗传易感性,6,医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传,CD/RV假说理论认为：多数常见病可能是由于成百上千种罕见变,全基因组关联分析,（,Genome-wide association study,GWAS,）,指在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即,单核苷酸多态性,（,SNP,），从中筛选出与疾病相关的,SNPs,。,7,医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传,全基因组关联分析指在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即,8,医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传,8医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传,3.,常见病的遗传与环境相互作用,常见病的发生是由于多个基因与多种环境因素相互作用的结果，还常常伴有其他随机因素的参与。这种相互作用既存在于基因,-,基因之间，也涵盖了基因,-,环境的复杂作用网络。,常见病的遗传易感性,9,医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传,3.常见病的遗传与环境相互作用常见病的遗传易感性9医学遗传,常见遗传病,10,医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传,常见遗传病10医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传,又称为老年性黄斑变性（,senile macular degeneration,SMD,），是中央区视网膜慢性进展性疾病，是眼科学界四大致盲眼病之一，也是西方发达国家,50,岁以上老年人最常见的致盲眼病。,AMD,在我国的发病率呈逐年上升的趋势，具有明显的年龄相关性，且常发生于,55,岁以上的老年人群。,迄今，,AMD,的发病机制尚不清楚，目前的观点认为,AMD,是环境和遗传等多因素共同作用所导致的复杂性疾病。,年龄相关性黄斑变性,age-related macular degeneration,AMD,11,医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传,又称为老年性黄斑变性（senile macu,CFH,基因：,补体因子,H,（,complement factor H,CFH,）是补体旁路激活途径的调节因子，是与,AMD,相关的最重要的基因。,SNP rsl06117,（,Y402H,）位点位于,CFH,基因的第,9,外显子，是经由,GWAS,研究确定的第一个,AMD,易感等位基因位点。,TIMP3,基因：,金属蛋白酶抑制因子,3,（,Tissue Inhibitors Of Metalloproteinase 3,TIMP3,）与细胞外基质的退行性变有关。,其他基因：,APOE,基因、,ACE,基因、,VEGF,基因、补体,C5,、,RORA,基因等也被发现可能与,AMD,发生有关。,年龄相关性黄斑变性,遗传病理学,12,医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传,CFH基因：补体因子H（complement factor,Symptoms of AMD:If you see world like this.,年龄相关性黄斑变性,13,医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传,Symptoms of AMD:If you see wo,Progression in eyesight,Early stage,Later on,年龄相关性黄斑变性,14,医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传,Progression in eyesightEarly s,黄斑：是视网膜后极部的一中央无血管的凹陷区，直径约,2mm,为浅漏斗状，该区富含叶黄素。黄斑处视网膜最薄，只有视锥细胞，主管视力和色觉功能，光线到达黄斑时能直接照射到视锥细胞上，所以黄斑是中心视力最敏锐之处。黄斑一旦发生病变就会出现明显的视力减退甚至失明。,当人体死亡或眼球脱离人体后，黄斑区呈现为淡黄色，因此而被命名为黄斑。,15,医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传,黄斑：是视网膜后极部的一中央无血管的凹陷区，直径约,干性黄斑变性 湿性黄斑变性,不同时期,AMD,患者视网膜病变，可见位于视网膜色素上皮和玻璃膜之间的沉积物,玻璃膜疣。,病因不明，可能与遗传、种族以及慢性光损伤等有关，年龄和吸烟是导致,AMD,发生的最主要的环境危险因素。目前有炎症免疫假说、脉络膜新生血管假说及氧化应激假说等对其发病机制进行阐述,。,年龄相关性黄斑变性,16,医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传,干性黄斑变性,尚无遗传学检测，,AMD,遗传检测对散发性患者的个体临床价值不大。,目前比较公认的治疗手段有玻璃体腔药物注射治疗、光动力疗法及联合治疗。,年龄相关性黄斑变性,临床遗传学,吸烟：吸烟者较非吸烟者的发病风险增加数 倍,年龄：,50,岁患病率,2%,，,75,岁以上患病率几乎达到,30%,紫外线：在眼睛中产生有害物质,种族：白人比黑人、黄种人患病率高,家族史：具有家族史的人群有更高的患该病危险性,性别：男性呈现出比女性患病率高,2,倍的危险性,其他：有些种类的药物长期使用下、高度近视、外伤、眼球内感染、炎症等,17,医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传,尚无遗传学检测，AMD遗传检测对散发性患者的个体临床价值不大,2,型糖尿病,糖尿病是一种胰岛素作用不足引起的、以高血糖为主要特征的代谢异常，是最为常见的内分泌失调性疾病，发病多年后可出现特有的并发症。糖尿病是由于胰岛素作用绝对或者相对不足，即胰岛素分泌缺乏和（或）胰岛素敏感性下降（胰岛素抵抗）所导致的一系列临床综合征。,2,型糖尿病（,type 2 diabetes mellitus,T2DM,）亦称为非胰岛素依赖型糖尿病（,noninsulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM,）。目前一致认为,T2DM,的发生和发展存在复杂的分子机制，包括基因,-,基因、基因,-,环境相互作用等，还存在着明显的遗传异质性。,18,医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传,2型糖尿病糖尿病是一种胰岛素作用不足引起的、以高血糖为主要特,目前通过候选基因法等策略对糖脂代谢、胰岛素分泌和胰岛素抵抗密切相关的基因进行关联分析，成功鉴定了一系列,T2DM,易感基因。,2,型糖尿病,遗传病理学,19,医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传,目前通过候选基因法等策略对糖脂代谢、胰岛素分泌和胰岛素抵抗密,TCF7L2,基因：,转录因子,7,类似物,2,（,transcriptionfactor 7-like 2,）是迄今为止发现的对,T2DM,发病风险影响最大的基因之一。,TCF7L2,是,WNT,信号通路的关键转录因子，而,WNT,信号通路不仅能够抑制脂肪细胞生成，还可对胰岛,细胞的形态和功能进行调节。,KCNJ11,基因：,内向整流型钾离子通道亚家族,J11,（,the potassium inwardly rectifying channel subfamily J member 11,）编码敏感性钾离子通道的亚单位内向整流钾通道蛋白,Kir6.2,，,E23K,是最常见的突变位点，该突变导致离子通道对,ATP,的敏感性下降，导致胰岛素分泌减少。,KCNQ1,基因：,电压门控性钾通道,Q,亚家族成员,1,（,potassium voltage-gatedchannel KQT-like subfamily member 1,）编码一种电压门控钾通道蛋白，调节胰岛素的分泌。,2,型糖尿病,遗传病理学,20,医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传,TCF7L2基因：转录因子7类似物2（transcripti,血糖,胰岛素和胰高血糖素参与调节正常的血糖稳态,糖输出,糖摄取,胰高血糖素,（,细胞）,胰岛素,（,细胞）,胰腺,肝,肌肉,脂肪组织,空腹状态,餐后状态,Porte D Jr,，,Kahn SE.,Clin Invest Med,.1995;18,：,247254.,引自：,Kahn CR,，,Saltiel AR.In,：,Kahn CR et al,，,eds.,Joslins Diabetes Mellitus,.14th ed.Lippincott Williams&Wilkins,：,2005,：,145168.,21,医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传,血糖胰岛素和胰高血,2型糖尿病主要的病理生理缺陷,经允许引自：,Kahn CR,，,Saltiel AR.In,：,Kahn CR et al,，,eds.,Joslins Diabetes Mellitus,.14th ed.Lippincott Williams&Wilkins,：,2005,：,145168,：,Del Prato S,，,Marchet