第10章抗原与抗原提呈

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗原与抗原提呈,第一节 抗原概述,抗原（,antigen,，,Ag,）,是一类能刺激机体免疫系统使之产生特异性免疫应答、并能与相应免疫应答产物（抗体和致敏淋巴细胞）在体内外发生特异性结合的物质。,抗原的前一种性能称为,免疫原性,即抗原能刺激特异性免疫细胞，使之活化、增生、分化，最终产生免疫效应物质的特性；后一种性能称为,抗原性,(,又称：免疫反应性）,，即抗原可在体内外与相应的免疫效应物质发生特异性结合的特性。,免疫原性（,immunogenicity,),抗原分子,机体,免疫细胞（,T,细胞、,B,细胞）活化、增殖、分化（免疫应答）,产生：效应,T,细胞、抗体,抗原性,(,antigenicity,),抗原分子,+,免疫应答产物（效应,T,细胞、抗体）,特异性结合反应,凡具有免疫原性和抗原性的物质称为,完全抗原,(complete antigen),；,只有抗原性而无免疫原性的物质称为,半抗原（,hapten,）,在某种情况下，抗原也可诱导相应的淋巴细胞克隆对该抗原表现为特异性无应答状态，称为,免疫耐受,(immune tolerance),。,有些抗原还可引起机体发生病理性免疫应答,如，超敏反应。,一、抗原的性质,抗原物质是否具有免疫原性，一方面取决于抗原本身的性质，另一方面取决于机体对抗原刺激的反应性。,（一）异物性,1,、,异物性,(foreignness),指抗原与被刺激机体自身物质间的差异。,1,）异种物质（各种病原微生物、动物血清）,2,）同种异体物质（,ABO,血型抗原、,HLA,）,3,）,自身抗原（自身物质改变、隐蔽物质释放）,2,、,一定的理化性状,1,）大分子胶体 分子量,1,万,4000,无免疫原性,2,）一定的化学组成和结构，包括分子构象与易接近性、,物理性状,二、抗原特异性,特异性,(specificity),是指物质之间的相互吻合性或针对性、专一性。,抗原的特异性表现在两个方面，即免疫原性的特异性和抗原性的特异性。,特异性是免疫应答最重要的特点，也是免疫学诊断与防治的理论依据。决定抗原特异性的物质基础是抗原分子中的,抗原决定簇,。,（一）抗原决定簇,(antigenic determinant),1,、,概念,抗原决定簇 指抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团,又称表位（,epitope,),。,是被免疫细胞识别的靶结构，也是免疫反应具有特异性的物质基础。,一个多肽决定簇含,56,个氨基酸残基；一个多糖决定簇含,57,个单糖；一个核酸半抗原决定簇含,68,个核苷酸。,抗原分子表面能与抗体结合的决定簇总数称为,抗原结合价,2,、抗原决定簇的分类,覆盖型决定簇和非覆盖型决定簇；,功能性和隐蔽决定簇；,T,细胞决定簇和,B,细胞决定簇；,载体决定簇和半抗原决定簇。,T,细胞决定簇和,B,细胞决定簇,T,细胞决定簇,T,细胞决定簇一般位于抗原分子内部，必须由,APC,将抗原加工处理为小分子多肽并与,MHC,分子结合，然后才能被,TCR,所识别。又称,线性决定簇,。,B,细胞决定簇,BCR,能与未经,APC,加工的抗原发生反应，其识别的靶结构主要位于抗原分子表面的决定簇。又称,构象决定簇（有三维结构）,。,载体决定簇和半抗原决定簇,实验,1,：,二硝酸苯（,DNP,）,家兔,DNP,抗体（,）,DNP+,牛血清蛋白（,BSA,）,家兔,DNP,抗体（,+,）,DNP+DNP,抗体,特异性结合反应,结论：,DNP-,半抗原；,BSA-,载体,实验,2,：,-,载体效应,组别 初次免疫 再次免疫,DNP,抗体,1 BSA-DNP BSA-DNP +,2 BSA-DNP OA-DNP +,3 BSA-DNP+OA BSA-DNP +,结论：,载体不是单纯起运载半抗原的作用，而具有载体特异性；,完全抗原必须具有,载体决定簇和半抗原决簇,一个天然的抗原物质可认为由蛋白质载体和 一种或多种抗原决定簇组成,一种抗原决定簇刺激机体产生一种相应抗体，,多种抗原决定簇（复合抗原）刺激机体产生多种相应抗体,抗原结合价：指一个抗原分子能与抗体分子结合的抗原决定簇的总和。复合抗原是多价抗原，半抗原是单价抗原,（二）抗原,-,抗体反应的特异性,实验：,对位氨基苯甲酸,+BSA,家兔,对位氨基苯甲酸抗体（,+,）,对位氨基苯甲酸,+,对位氨基苯甲酸抗体,结合反应,（,+,）,邻位（间位）氨基苯甲酸,+,对位氨基苯甲酸抗体,结合反应,（,）,对位氨基苯磺酸（砷酸）,+,对位氨基苯甲酸抗体,结合反应,（,）,结论：抗原抗体反应具有高度特异性,特异性是由抗原决定簇所决定，而非由整个抗原分子决定抗原决定簇的空间位置很重要抗原结构的旋光度也与抗原特异性有关,（三）交叉反应,实验,：,细菌（甲）,家兔,抗,细菌（甲）,抗体,细菌（甲）,+,抗,细菌（甲）,抗体,结合反应（,+,）,细菌（乙）,+,抗,细菌（甲）,抗体,结合反应（,+,）,结论：,细菌间可有相同的抗原成分存在,若两种不同的微生物抗原具有相同或相似的抗原决定簇，则称为共同抗原或交叉抗原。,吸收试验,原理：抗体血清,1,、,2,（多价抗体）,+,抗原,1,结合反应,离心取上清液,抗体血清,2,（单价抗体）,应用：制备单价抗血清,三、抗原的种类,（一）根据抗原来源与机体的亲缘关系分类,1,、异种抗原 各种微生物及产物，动物免疫血清等。,2,、同种异型抗原,ABO,血型,，,Rh,血型，,HLA,3,、,自身抗原,4,、异嗜性抗原（,heterophile,antigen),概念,：存在于人、动物、植物及微生物等不同种系之间的共同抗原。,意义,：,诊断制剂，与自身免疫病的发病有关。,（二）根据抗原激发机体免疫应答对,T,细胞的依赖性分类 胸腺依赖性抗原（,TD,抗原）和非胸腺依赖性抗原（,TI,抗原）,四、诱导免疫细胞增生的其他成分,（,一）,免疫佐剂,1,、概念：某些物质若先于抗原或与抗原一起注入机体，可增强机体对该抗原的特异性免疫应答或改变免疫应答类型，此物质称免疫佐剂。,2,、主要种类：弗氏佐剂（油剂,+,乳化剂），氢氧化铝凝胶；,BCG,等。,3,、佐剂的作用：增强抗原的免疫原性；增强机体对抗原刺激的反应性；改变抗体类型；引起或增强迟发性超敏反应。,（二）丝裂原,PHA,、,ConA,、,PWM,、,LPS,（,三）超抗原,(,superantigen,SAg,),1,、,概念：某些微量的抗原物质具有强大的刺激,T,细胞活化的能力，称此物质为超抗原。常见于某些细菌外毒素、逆转录病毒（,HIV,）,2,、超抗原激活,T,细胞的特点,强大的刺激能力,无须抗原处理,与,T,细胞相互作用无,MHC,限制性,选择性结合,TCR,链,V,区,超抗原不仅可激活,T,细胞，而且可能诱导,T,细胞的耐受,超抗原的免疫识别位点分为两类：,MHC,结合位和,TCRV,区,结合的,T,细胞表位,3,、超抗原的生物学意义,参与某些病理过程,SAg,刺激大量,T,细胞激活，产生多种细胞因子引起某些疾病。如金葡菌外毒素引起毒素休克综合征。,SAg,与,自身免疫应答,SAg,的,强大刺激可能激活体内自身反应性,T,细胞，从而诱发自身免疫性疾病,SAg,与,免疫抑制,T,细胞因过度激活而被耗竭,与抗肿瘤效应,CTL,被大量激活而对肿瘤发挥杀伤作用,第二节 抗原提呈,抗原蛋白分子在酶的作用下降解成适合于,MHC,分子结合的肽的过程称为抗原加工，而,MHC,分子将抗原肽展示于细胞表面以供,T,细胞识别的过程称抗原递呈。,一、抗原提呈细胞,(antigen presenting cell,APC),（一）概念：是指能捕捉、加工、处理抗原，并将抗原提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞。,（二）分类,1,、专职：,树突状细胞、单核吞噬细胞系统,、,B,细胞。,2,、兼职：内皮细胞、上皮细胞和激活的,T,细胞,树突状细胞,(,dentritic,cell,DC),（一）,DC,的来源、分化与发育,DC,主要有两种来源，即髓源性和血源性。,髓源,性,DC,是指由骨髓和脐血中,CD34,+,造血祖细胞生成,。,从外周血单个核细胞来源的,DC,属于血源性，某些单个细胞在,GM-CSF,和,IL-4,作用下可转变为,DC,。,骨髓,DC,前体,血流,非,淋巴组织,分化,非成熟,DC,定居,上皮组织、胃肠道、生殖道和,泌尿管道、气道以及实质脏器的间质,具有很强的摄取、处理和加工,抗原的能力，但提呈抗原能力弱,细胞因子和抗原刺激下,DC,细胞成熟并迁移进入局部淋巴结,摄取、处理和加工抗原的能力变弱,，但提呈抗原能力逐渐增强,（,二）,DC,的分布与分类,1,、淋巴样组织中的,DC,：,1,）,滤泡,DC:,分布于淋巴结浅皮质区淋巴滤泡内,2,）并指状,DC,：,分布于淋巴组织胸腺依赖区和次级淋巴组织中,3,）胸腺,DC,：,胸腺皮质与髓质交界处,2,、非淋巴样组织,DC,：,1,）,朗格汉斯细胞：分布于表皮和胃肠上皮,2,）间质细胞：内脏实质器官间质毛细管附近,3,）循环的,DC,：,分布于全身淋巴管,（三）,DC,的生物学特性,DC,的共同特征：,1,、形态上呈树突样；,2,、表达,CD1a,、,高水平,MHC-II,类抗原和多种辅助分子（如：,CD54,、,CD58,、,CD80,、,CD86,）；,3,、,胞浆内存在特异性,Birbeck,颗粒状结构；,4,、吞噬功能较低；,5,、可有效诱导原始幼稚,T,细胞发生增生。,（四）,DC,的生物学功能,1,、抗原提呈 利用受体介导的内吞作用摄取可溶性抗原；具有强大的液相吞饮功能；通过吞噬作用摄取大颗粒或微生物。,2,、参与,T,、,B,细胞的发育、分化和激活 提供,T,细胞激活的协同刺激信号，释放可溶性因子等途径调节细胞的生长与分化,3,、免疫调节作用,DC,可分泌多种细胞因子参与免疫功能的调节；分泌多种趋化因子，介导其他免疫细胞的趋化作用。,4,、免疫监视功能 某些前体,DC,对局部各种化学信号十分敏感，在体内发挥免疫监视作用,二、抗原提呈的途径,（一）溶酶体提呈途径（外源性抗原），该过程受,MHC-II,分子限制，又称,MHC-II,类分子途径。,外源性抗原是指从细胞外进入细胞内的抗原。,1,、,APC,对外源性抗原的吸取与加工,抗原物质,APC,吞噬（胞饮）,形成吞噬体,+,溶酶体,吞噬溶酶体（内体，含,40,余种酶）,蛋白抗原被水解,肽段,2,、抗原肽,-MHC-II,类分子形成与转运,内质网,MHC-II,类分子（与恒定链结合）,MHC-II,离开内质网,恒定链被蛋白酶水解,形成,MHC-II+CLIP,（,II,类相关的恒定链肽段）,在,HLA-DM,作用下,CLIP,解离,空载,MHC-II+,抗原肽,MHC-II-,抗原肽复合物,转运到细胞表面,提呈给,CD4,+,TCR,识别,（二）胞质溶胶提呈途径（内源性抗原,）,该过程受,MHC-I,类分子限制，又称,MHC-I,类分子途径，内源性抗原是在胞内合成的抗原蛋白质分子。,1,、内源性抗原在胞质溶胶中加工处理,2,、抗原肽,-MHC-I,类分子形成与转运,