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单击此处编辑母版标题样式,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level, Fifth level,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,内容介绍,脓毒症患者同时存在过度炎症和免疫抑制,日达仙,具有多效性免疫调节作用,日达仙,有效治疗脓毒症，改善患者结局,内容介绍脓毒症患者同时存在过度炎症和免疫抑制日达仙具有多效,严重脓毒症,严重脓毒症,(Severe Sepsis),：由感染引起的全身炎症反应综合征，伴随器官功能障碍，并威胁生命。,Hotchkiss RS, et al. Nat Rev Immunol. 2013;13(12):862-74.,.,严重脓毒症是,ICU,患者最常见的死亡原因,严重脓毒症是宿主免疫系统和病原体的激烈对抗,促炎与抗炎机制之间的平衡决定患者结局,严重脓毒症严重脓毒症(Severe Sepsis)：由感染引,脓毒症患者同时存在过度炎症和免疫抑制,过度炎症,免疫抑制,平衡状态,早期死亡,（过度炎症）,后期死亡,（持续免疫抑制、反复感染）,恢复,时间（天）,先天免疫,适应性免疫,患者早期死亡多由于无法控制的炎症反应；后期死亡则因持续性的免疫功能抑制，无法清除病原体，以及继发感染的发生。,脓毒症的免疫反应,Hotchkiss RS, et al. Nat Rev Immunol. 2013;13(12):862-74.,.,脓毒症患者同时存在过度炎症和免疫抑制过度炎症免疫抑制平衡状态,很多患者是免疫功能低下的老年人，其超炎反应阶段往往减弱或缺失，并快速进展为免疫抑制状态,1,。,目前大多数患者都能在超炎反应阶段存活，从而进入免疫抑制阶段,2,。,多数死于脓毒症的患者存在未控制的机会性感染,2,。,死亡患者的先天免疫和适应性免疫处于广泛的抑制状态,2,。,免疫抑制是脓毒症患者的主要死亡原因。,1. Hotchkiss RS, et al. Lancet Infect Dis. 2013;13(3):260-8.,2. Hotchkiss RS, et al. Nat Rev Immunol. 2013;13(12):862-74.,免疫抑制是脓毒症患者的主要死亡原因,很多患者是免疫功能低下的老年人，其超炎反应阶段往往减弱或缺失,免疫恢复,灰色区域,免疫衰竭,脓毒症起始,代偿机制,恢复,=,存活,未恢复,=,死亡,/,院内感染,/,病毒重新激活,时间（天）,免疫功能（任意单位）,免疫调节治疗,免疫功能状态直接关系到脓毒症患者的生存。,生物标志物指导下的免疫治疗改善患者免疫功能。,1. Hotchkiss RS, et al. Lancet Infect Dis. 2013;13(3):260-8.,2. Hotchkiss RS, et al. Nat Rev Immunol. 2013;13(12):862-74.,免疫治疗改善脓毒症患者生存,免疫恢复灰色区域免疫衰竭脓毒症起始代偿机制恢复=存活未恢复=,内容介绍,脓毒症患者同时存在过度炎症和免疫抑制,日达仙,具有多效性免疫调节作用,日达仙,有效治疗脓毒症，改善患者结局,内容介绍脓毒症患者同时存在过度炎症和免疫抑制日达仙具有多效,日达仙,（胸腺肽,T1,）具有多效性免疫调节作用,日达仙（胸腺肽T1）具有多效性免疫调节作用,日达仙作用于前体细胞和树突状细胞（,DCs,）上的,TLR9,和,TLR2,，刺激细胞内信号传导通路，并导致：,增加自然杀伤细胞（,NK,）活性,增强巨噬细胞活性,促进,DCs,的活化,调节辅助,T,细胞各亚群的平衡,增加细胞毒性,T,细胞（,CTL/CD8,+,）的水平,通过,NK,细胞、,CD4+Th1,细胞和,CD8+,细胞毒,T,细胞的共同作用来杀伤病毒感染细胞、肿瘤细胞,巨噬细胞杀伤细菌和真菌,活化的,DC,有效抗原递呈,日达仙,具有多效性免疫调节作用,日达仙作用于前体细胞和树突状细胞（DCs）上的 TLR9 和,日达仙,诱导单核,-,巨噬细胞活化,对照,100ng/mL,T,1,处理,1h,扫描电镜下，经过,T,1,处理的人单核,-,巨噬细胞显现出更多激活的典型形态特征：出现大量微绒毛、表面粗糙、更多丝状伪足、滤泡和褶皱。,Serafino A, et al. Ann N Y Acad Sci. 2012;1270:13-20.,日达仙诱导单核-巨噬细胞活化对照100ng/mL 扫描电镜,*,P,0.05,小鼠支气管肺泡巨噬细胞和外周中性粒细胞,预先用,T1,培养,后暴露于孢子,测定其吞噬能力和孢子杀灭能力,Romani L, et al. Blood. 2004;103(11):4232-9.,日达仙,增强巨噬细胞及中性粒细胞吞噬、杀菌能力,巨噬细胞,中性粒细胞,*P 0.05小鼠支气管肺泡巨噬细胞和外周中性粒细胞 ,T1+IFN,缓解环磷酰胺（,CY,）对小鼠,NK,细胞活性（特定裂解能力，,%,）的抑制。,E,：,T,比率：效应细胞：靶细胞。效应细胞指脾细胞；靶细胞指,YAC-1,细胞。,YAC-1,：病毒诱导的小鼠,T,细胞淋巴瘤；,IFN,：干扰素。,*,与,CY,组相比，,p 0.001,组别,E:T,比率,100:1,50:1,25:1,对照组,33.8,1.7,25.72.0,18.61.1,CY,10.62.6,6.61.5,3.21.4,CY+T1,15.42.1,10.03,5.41.3,CY+IFN,12.02.7,8.02.3,4.62.1,CY+T1+IFN,26.43.8,*,17.32,*,9.52.1,*,Favalli C, et al. Cancer Immunol Immunother. 1985;20(3):189-92.,一项动物实验研究，健康小鼠和经,CY,抑制的小鼠，取效应细胞和同位素标记的靶细胞胞，经,IFN,、,T1,或,IFN+T1,治疗。评估,NK,细胞活性,NK,细胞活性通过裂解靶细胞而释放的放射性计算。,*vs. CY,组，,P, 0.001,日达仙,增强,NK,细胞活性,T1+IFN缓解环磷酰胺（CY）对小鼠NK细胞活性（特定裂,小鼠肺,DC,s,预先,用,T1,(100mg/m,L,),孵育,60min,，,然后,分別暴露,于,曲霉,属,微菌的孢子或菌,丝,在,37,孵育,60min,，,测,定,DC,s,的吞噬能力，,并,以內在百分率（,% of internalization,）表示。,Romani L, et al. Blood. 2004;103(11):4232-9.,P,0.05,日达仙,增强树突状细胞（,DCs,）活性,小鼠肺DCs预先用T1 (100mg/mL) 孵育60mi,日达仙,控制炎症、过敏反应,先天免疫,适应性免疫,抗菌保护作用,抗病毒保护作用,诱导免疫耐受，控制炎症、过敏反应,T1,通过,TLR-9,刺激浆细胞样,DC(pDC),中吲哚胺,-2,3-,双加氧酶（,IDO,）活性，分泌抑制性细胞因子,IL-10,，促进,Treg,增殖，控制炎症和过敏反应,诱导免疫耐受。,Romani, et al. Thymosin1: An Endogenous Regulator of Inflammation, Immunity, and Tolerance.,Ann. N.Y. Acad. Sci. 1112: 326338 (2007).,日达仙控制炎症、过敏反应先天免疫适应性免疫抗菌保护作用抗病,内容介绍,脓毒症患者同时存在过度炎症和免疫抑制,日达仙,具有多效性免疫调节作用,日达仙,有效治疗脓毒症，改善患者结局,内容介绍脓毒症患者同时存在过度炎症和免疫抑制日达仙具有多效,ETASS,试验：日达仙,治疗严重脓毒症的疗效,0,天,3,天,7,天,28,天,361,例入住,ICU,的严重脓毒症患者,随机化（,1:1,）,干预组（,n=181,例）：,T1,（日达仙,）,+,传统治疗,第,1-5,天，,T,1 1.6,mg,，,SC,，,Q12H,；,第,6-7,天，,T,1 1.6,mg,，,SC,，,QD,对照组（,n=180,例）：,安慰剂,+,传统治疗,主要研究终点：,28,天全因死亡率,次要研究终点：第,0(,入选当天）、第,3,天和第,7,天时,SOFA,、,CD4+/CD8+,和,mHLA-DR,表达的动态变化,随访,W,u J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,一项多中心、单盲、随机对照试验。共纳入,361,例确诊为严重脓毒症并入住,ICU,的患者，随机分配至,T,1,组或对照组。,ETASS试验：日达仙治疗严重脓毒症的疗效0天3天7天28,ETASS,试验基线水平,基线水平：,T1,组和对照组患者在大多数人口统计学和基线变量方面具有类似的特征。,两项基线水平有差异，且均有利于对照组：,T1,组患者观察到首个器官功能障碍到入选时间之间的间隔期更长,(42h,vs. 28h,，,P=0.003),；,T1,组的基线,mHLA-DR,水平更低,(47.1 vs.,对照组,58.0%,，,P=0.02),。,Wu J, et al. Crit Care. 2013;17(1):R8.,ETASS试验基线水平基线水平：Wu J, et al. C,日达仙,提高,mHLA-DR,表达水平,日达仙治疗患者,mHLA-DR,比对照组获得更显著改善,*,P,0.05,*,*,mHLA-DR,水平提高值,第,3,天,/,第,7,天：第,3,天和第,7,天,mHLA-DR,阳性率对比第,0,天变化值。,mHLA-DR,阳性率的动态变化,Wu J, et al. Crit Care. 2013;17(1):R8.,对照组,T,1,组,第,0,天,58.2,51.8,第,3,天,62.2,59.8,第,7,天,69.4,68.9,日达仙提高mHLA-DR表达水平日达仙治疗患者mHLA-D,日达仙,提高患者生存率,T1,组患者治疗后的存活时间长于对照组,存活时间,-,事件曲线显示，,T1,组患者入选试验后的存活时间长于对照组。,T1,组和对照组在,28,内的全因死亡率分别是,26.0%,和,35.0%,，具有临界,P,值,(,非分层分析，,P=0.062,；对数秩检验，,P=0.049),Wu J, et al. Crit Care. 2013;17(1):R8.,日达仙提高患者生存率T1组患者治疗后的存活时间长于对照组,日达仙,降低患者院内死亡率,日达仙组患者治疗期间的院内死亡率显著低于对照组,*,*,P,=0.032,Wu J, et al. Crit Care. 2013;17(1):R8.,日达仙降低患者院内死亡率日达仙组患者治疗期间的院内死亡率显,T,1,减少器官衰竭,120,例因碳青霉烯抵抗菌感染而引起脓毒症的患者，随机分为,T1,组（,n=60,，乌司他丁,+T1 1.6mg,，,2,次,/,天，,3,天；随后乌司他丁,+T1 1.6mg,，,1,次,/,天，,4,天。共治疗,7,天。联合碳青霉烯类药物）和对照组（,n=60,， 安慰剂联合碳青霉烯类药物）。,Ta1,治疗后器官衰竭情况显著改善。,P,0.001,P,=0.002,入组时器官衰竭评分,治疗,28,天器官衰竭评分,APACHE II,：急性生理与慢性健康评分。,MOF,：多器官衰竭评分。,GCS:,格拉斯哥昏迷量表。,Zhang Y, et al. J Infect Dis. 2008;198(5):723-30.,T1减少器官衰竭120例因碳青霉烯抵抗菌感染而引起脓毒症的,T,1,治疗缩短,ICU,住院时间，安全性良好,Zhang Y, et al. J Infect Dis. 2008;198(5):723-30.,T,1,组患者机械通气时间、多巴胺治疗时间、,ICU,住院时间显著低于对照组；休克及不良事件发生率更低,*,P,0.001,*,*,*,P,=0.026,P,=0.445,T1治疗缩短ICU住院时间，安全性良好Zhang Y, e,T,1,抑制过度炎症反应,平均浓度（,SD,），,ng/L,细胞因子,患者分组,入组,治疗,8,天,P,（,8,天时组间比较）,促炎因子,THF-,T1,组,298.3107.0,89.454.6,0.001,对照组,293.6102.6,160.298.5,IL-1,T1,组,39.723.1,22.59.6,0.037,对照组,41.431.4,39.827.3,IL-6,T1,组,182.789.7,59.625.4,0.018,对照组,180.689.9,99.950.9,抗炎因子,IL-4,T1,组,101.768.0,147.163.6,0.040,对照组,104.169.4,123.071.2,IL-10,T1,组,69.017.3,161.056.5,0.001,对照组,65.219.2,80.020.1,T1,组患者治疗后炎症反应水平显著低于对照组。,Zhang Y, et al. J Infect Dis. 2008;198(5):723-30.,T1抑制过度炎症反应平均浓度（SD），ng/L细胞因子患,日达仙,提高肾移植后,CMV,感染合并,ARDS,患者生存率,日达仙治疗的肾移植后巨细胞病毒（,CMV,）感染合并急性呼吸窘迫综合征（,ARDS,）患者生存率高于对照组。,46,例肾移植后被诊断为,CMV,感染合并,ARDS,的患者，分为,T1,组（,n=32,，,T1 1.6mg,皮下注射，每日,1,次或隔日,1,次,+,常规挽救治疗）和对照组（,n=14,， 常规挽救治疗）。,Ji SM, et al. Transplant Proc. 2007;39(1):115-9.,T,1,组（,n=32,）,老年患者（,n=40,）,时间（,d,）,生存率,78.1%,50.0%,对照组（,n=14,）,日达仙提高肾移植后CMV感染合并ARDS患者生存率日达仙,小结,脓毒症患者同时存在过度炎症和免疫抑制；免疫抑制是脓毒症患者的主要死亡原因,。,日达仙,具有多效性免疫调节作用,显著提高细胞免疫功能,有效预防促炎因子风暴,日达仙,应用于严重脓毒症,显著提高患者免疫功能,有效降低死亡率，改善预后,安全性良好,小结脓毒症患者同时存在过度炎症和免疫抑制；免疫抑制是脓毒,
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