线粒体脑肌病课件

2019/8/12,#,线粒体（脑）肌病,mitochondrial encephalomypathy,一、概述,线粒体脑,肌病（,mitochondrial encephalomypathy,）是,指由,线粒体,DNA,或细胞核,DNA,突变或两个基因组之间的交流缺陷导致,的线粒体结构和功能障碍,、,ATP,生成不足,而引起的多系统疾病，主要累及中枢神经系统及骨骼肌系统。,二、发病机制,线粒体,DNA,为母系遗传，核,DNA,突变为,AD/AR,遗传或性连锁遗传。,遗传基因的改变影响蛋白质的合成，导致线粒体功能的异常、,ATP,合成障碍，不能维持细胞正常的氧化还原平衡，产生过多的氧自由基，细胞就会出现病理变化甚至死亡，进而导致组织、器官功能减退。,突变基因必须超过临近极限才能产生临床症状,（极限效应）,。导致细胞功能异常的突变比例依据组织对氧的需求不同而异，一般先出现在高代谢的组织、器官中如脑、心脏、骨骼肌。,三、临床表现,1,、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征（,MELA,s,）,：最常见的线粒体脑肌病，青少年卒中样起病，可有偏头痛、智力低下、身材矮小、神经性耳聋、反复癫痫发作，常有不耐疲劳。可有阳性家族史,。,其他系统表现：,心脏系统：,18,%,的,MELAS,患者伴有不同程度的心肌病和充血性心衰，以扩张型和肥厚性心肌病为多。,MELAS,患者心脏传导异常也很常见，,10%,的,MELAS,患者心电图异常，,7%,的有,传导阻滞；,内分泌系统：糖尿病、糖耐量异常；,消化系统：,便秘和胃痛，偶见反复发作的恶心呕吐，胃肠麻痹，胰腺炎以及由腹泻、便秘引起的渐进性假性肠梗阻,等。,2,、慢性进行性眼外肌瘫痪（,CPEO,）：多种遗传方式，儿童起病，以眼睑下垂为首发症状，缓慢进展为眼外肌瘫痪，眼球运动障碍乃至完全固定，部分患者可有咽部肌肉和四肢无力。,3,、,Kearns-sayre,综合征（,kss,）：三联征：,20,岁以前发病，,CPEO,、视网膜色素变性。具备如上三种再加上以下之一即可诊断：心脏传导阻滞、小脑症状、脑脊液蛋白大于,100mg/dl,。常伴有神经性,耳聋、智能减退等。,4,、肌阵挛性癫痫伴肌肉破碎红纤维（,MERFF,）：母系遗传，肌阵挛性癫痫发作、小脑性共济失调、智能减退、听力障碍和四肢近端无力，突出特点为肌活检可见破碎红纤维。,5,、肌神经胃肠型脑病（,MNGIE,）：,AD,，发病多小于,20,岁，眼睑下垂、眼外肌麻痹、胃肠道功能异常（突出特点）、恶液质、周围神经受累、脑白质营养不良。,6,、,leber,遗传性视神经病（,LHON,）：母系遗传，中年发病，疾病进展一般超过,4,个月，一侧或双侧,视力,同时减退，全盲少见，瞳孔对光反射保存，伴色觉障碍，部分病人视力可恢复，可伴成年发病的肌阵挛发作和共济失调。,亚急性坏死性脑脊髓病（,leigh,）：母系遗传,/AR,。出生或出生后早期发育正常，稍迟（,1-2,年内）出现运动和智能障碍，发育迟缓或倒退，伴共济失调、癫痫、肌张力障碍、脑干症状，可有视神经萎缩。最特殊症状为,阵发性中枢性过度换气,。一般死于,2,岁以内，少数患者可存活至成人期。,叠加综合征,Melas/merrf,叠加,Melas/leigh,叠加,MERRF/KSS,叠加,melas/LhON,叠加,Merrf/cpeo,叠加,四、影像学改变,MELAS,型,：,急性,期：单侧或双侧皮层、皮层下多发病灶，,CT,为低密度灶，,MRI,为长,T1,长,T2,信号，无增强效应，病变范围不按动脉血管区分布，多无肿块效应。好发于半球后部即颞顶枕叶皮层多发卒中样异常信号。,亚,急性期：灰质有局灶性的皮质出血灶,慢性,期：皮层萎缩、小脑萎缩，第四脑室扩大。,基底,节钙化（铁沉积）：对称性、进展性，最常见于苍白球，其次为丘脑、齿状核等。,leigh,型（,MRI,）,基底节，尤其是壳核、尾状核、丘脑、中脑背盖，特别是导水管周围常出现多灶性、对称性长,T1,、长,T2,信号。,其他辅助检查（,1,）,MRS,：出现乳酸峰可以作为线粒体脑肌病的一个,特征性表现,可以用于评价患者脑缺氧的严重,程度，有文献报道其比,MRI,的,DWI,更为敏感。,CK,：急性期可有,CK,的升高，但并不特异。,血乳酸：安静状态下乳酸升高高于,2.0,为异常，,运动后的乳酸升高,更有意义。（有氧前臂运动试验：患者在,试验,前测定,最大收缩力，连续测试,3,次中取,最大,值为基准,。随后患者以,40,最大收缩力，,前臂以,1 s,间隔做反复等长收缩,4min,。试验前，在患者运动侧前臂肘正中静脉置管，在,运动前、,运动,结束前,30 s,及运动结束后,10 min,取,血）,肌电图：多数为肌源性损害，少数可见神经源性损害或两者兼有。偶见线粒体脑病患者肌电图正常。,其他辅助检查（,2,）,诱发电位：,VEP,可见,P100,缺失、波形分化欠佳、波幅减低、潜伏期延长，可能与枕叶,皮层广泛病变,累及视觉中枢相关，另外因,线粒体病变所致的视网膜、视神经功能改变的,可能性,也不能,除外；,baep,可见外周或中枢听觉传导通路受损。,SEP,可见感觉传导通路受损。,EEG,肌肉病理：线粒体异常的证据,RRF,2%,为异常,其他辅助检查,基因检测,线粒体脑肌病涉及的基因异常主要包括基因缺失、重排和基因点突变。,1,、基因缺失、重排：,主要见于,Kearns-Sayre,综合征（,KSS,）和慢性进行性眼外肌麻痹,（,CPEO,），常见,的原因是,mtDNA 8468,和,13446,位之间的,4977bp,的缺失，研究已经,发现 多种,缺失与其发病,相关。,2,、基因点突变,：,（,1,）线粒体,脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作,（,MELAS,）：近,80%,病例为,A3243G,（线粒体编码亮氨酸,tRNA,）突变,15%,由,T3271C,和,A3252G,突变引起,不断发现新的突变与其发病相关；,（,2,）肌阵挛,性癫痫伴破碎红,纤维,（,MERRF,）,:,80%,90%,是赖氨酸,tRNA A8344G,突变,少数与,T8356C,突变相关,；,（,3,）,Leigh,综合征：最常见的为,ATP,酶的亚单位,6,的编码基因上,T8993G,、,T8993C,和,T9176C,等,3,个点突变,。,（,4,）线粒体,神经胃肠脑肌病，,Leber,遗传性视神经病,等：,A3243G,、,A8344G,、,T8993G,和,T8993C,突变是研究较多的,mtDNA,突变。,治疗,1,、药物治疗,鸡尾酒疗法：左卡尼汀口服液,10 mL,及辅酶,Q10,胶囊,20 mg,口服,tid,;,口服,维生素,B1,片,10 mg,、甲钴胺片,500ug,、,维生素,B2 10 mg,、维生素,E,胶丸,0,.,1,g,、维生素,B6 10 mg,、,维生素,C,0.1,g,及叶酸,5 mg,tid,激素可减轻乳酸中毒的症状,药物禁忌：影响线粒体代谢的药物，如丙戊酸钠、抗逆转录药物等禁用,2,、运动治疗：耐力训练、阻抗训练,3,、饮食疗法：,(1),丙酮酸,脱氢酶缺失患者，给予生酮饮食,(,碳水化合物降低，脂肪,含量,升高,),，可使患者线粒体生物合成增加和异质性向,野生型,mtDNA,转变增加,;(2),肉毒碱缺陷患者，应限制脂肪摄入,;(,3),丙酮酸羧化酶缺失患者，推荐高蛋白、高碳水化合物、,低脂肪饮食。,4,、对症治疗,5,、基因治疗和干细胞治疗：尚在细胞和动物实验阶段。,Thanks for attention,！,