分子影像学与药物开发课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2/8/2017,#,分子影像学与,药物开发,高等药物化学,内容概要,分子影像学简介,基本技术,标记靶标,药物,筛选,分子影像技术与肿瘤,分子影像中的生物标志物,展望,一 分子影像学简介,分子影像学,（,Molecular imaging),，是指运用,影像学,的方法，对,活体,状态下的生物学过程进行细胞及亚细胞层面的定性及定量的研究。,定义,基本思路：用特异性探针对体内特定组织、细胞或分子进行标记。,无创伤,实时观测,高特异性,高分辨率,优势,可反复检测,降低开发成本,缩短开发周期,帮助早期药物筛选,提高开发效率,新药研发,二 基本技术,1.Optical(fluorescence and bioluminescence)imaging,光学成像,2.Positron emission tomography(PET),正电子发射型断层显像,3.Single photon emission computed tomography(SPECT,),单,光子发射计算机断层成像术,4.Magnetic resonance imaging(MRI),核磁共振成像,5.Ultrasound imaging,超声成像,6.Computed tomography(CT),电子计算机断层扫描,基本技术优劣,三,靶标成像,靶标成像,抑制靶点的检测,常见,靶标：受体、酶、报告基因,等。,1.1,靶标成像,:,V,3,整合素的成像,18,Fgalacto-RGD,（短肽）标记,V,3,整合,素（肿瘤迁移相关蛋白）,PET,技术（正电子发射断层扫描）,其它靶标成像,分别用放射抗体法、量子点多光学成像、扩散荧光层析成像技术对靶点进行成像。,实例：,RAS,的动态,检测,RAS,激活的体内探针构建,RAS,：一种信号调节蛋白，位于细胞内膜。,RAS,在细胞的激活过程,内皮生长因子诱导后对,RAS,的成像。,旁观,FRET,法观察内生,Ras,把,CFP-RBD,招募到膜上,。,抑制靶点的,检测,:,PET,检测靶点抑制,图,A,：,v3,整合素被五环肽,RGDfV,（药物）阻断的过程。,肿瘤植入注入,放射性探针,18F-galacto-RGD,（,18F-,半乳糖,-,短肽）,加药,PET,扫描,图,B,：,Hsp90,被,17AAG,阻断的过程。,抑制靶点的,检测,:,动态对比增强,MRI,监视靶点抑制,四 药物筛选,雌激素受体药物筛选,雷帕霉素类药物筛选,配体诱导雌激素受体折叠,雌激素受体,药物筛选,雌激素受体药物筛选,雌激素受体体内情况,雷帕霉素类,药物筛选,:,筛选介,导蛋白,-,蛋白相互作用的,药物,:,互补,荧光成像,五 分子影像技术与肿瘤,药物,对肿瘤代谢的影响,药物对,肿瘤增殖的影响,药物诱导的,细胞凋亡,血管生成,5.1,观察,药物对肿瘤,代谢的影响,PET,成像可观察癌细胞中物质的代谢（氨基酸，葡萄糖，脂质,）,18,F,标记的,FDG,（,2-deoxy-d-glucose,）（一种脱氧葡萄糖类似物，可被己糖激酶催化成,6-,磷酸,-FDG,，但是不能进一步参与糖代谢因而聚集,）,对氨基酸和脂质的标记,11,C,、,18,F,标记氨基酸，原理是癌细胞,对氨基酸的转运,加强；,14,C,标记胆碱，原理是癌细胞,对细胞膜成分卵磷脂,的需求量,大,。,18,F,标记的,FDG,显示肿瘤分布（,PET,扫描）,淋巴瘤病人化疗前后的,PET,结果,5.2,观察,药物对,肿瘤增殖的,影响,对细胞增殖情况进行显影，可评估一些抗增殖药物的,药效。,如,：法尼基转移酶,(farnesyltransferase,）抑制剂、周期蛋白依赖性激酶（,CDK,）抑制剂和表皮生长因子受体（,EGFR,）抑制剂,FLT,（,18F,标记的胸腺嘧啶类似物）评价药物对胸苷酸合成酶的抑制,其它细胞增殖标记物：,124I-iododeoxyuridine(IUdr),2-fluoro-5-(11C-methyl)-1-,-,d-arabino-furanosyluracil(FMAU),5.3,观察药物诱导的细胞凋亡,原理,膜,联蛋白,V,（,Annexin V,）与磷脂酰丝氨酸亲和性高。而在细胞早期凋亡阶段，磷脂酰丝氨酸从细胞中释放。因此观察,Annexin V,在集体中的位置可观察药物诱导凋亡的效果。,非霍奇金淋巴瘤（,IV,期）病人接受环磷酰胺,-,阿霉素,-,长春新碱,-,肾上腺皮质激素治疗后，用,99mTc-Annexin V,进行成像,Belhocine T et al.Clin Cancer Res 2019;8:2766-2774,2019 by American Association for Cancer Research,A,（左）,为颈部和胸腔的,CT,结果；,A,（中，右）,为,18FDG PET,扫描结果,。,B,为,Annexin V,的成像结果。,左图,是化疗时的成像结果，,右,为化疗,48h,后的成像结果。可见,Annexin V,在肿瘤处聚集。,C,为,CT,和,PET,结果，显示病灶消失。,5.4,观察肿瘤血管的生成,血管生成中的主要效应因子,血管内皮,生长因子（,VEGF,）,VEGFR,V,3,integrin,matrix metalloproteinases(MMPs),被选为抑制血管生成的靶标，也是分子成像的靶分子,。,例如,，用,99mTc-HYNIC,标记的,VEGF,。,肿瘤部位的,VEGF,浓度降低代表药物抑制血管生成效果明显。,注：,99mTc-HYNIC,，,高锝,-,肼基烟酸，用于标记,VEGF,。,实例：,肿瘤部位,VEGF,减少，表明血管生成被抑制,对小鼠接种肿瘤,环磷酰胺给药,尾静脉注射放射性标记,VEGF,SPECT,扫描,红色和黄色区域表示信号强，绿色和蓝色区域表示信号弱,肿瘤部位的,VEGF,浓度降低代表药物抑制血管生成效果明显。,六 分子影像技术中的生物标志物,特点,无,创伤，,应用,广泛；,与疾病的联系更加,直观；,为药物治疗提供持续、多维度、结构和功能上的评价；,可,直接在人体或动物中观察药物的治疗,效果。,生物标志物的广泛应用,七 挑战,与展望,挑战,分子影像技术理想的探针应该具有敏感、特异性强、不引起免疫反应、易清除等特征,目前尚 无完全符合这些条件的探针。,研发新型成像探针仍然比较昂贵,，比,研发一个药物耗时更长。,靶点问题。要将分子影像用于各种疾病及药物的监测中,就必须找到 每种疾病的相关靶点,靶点要与疾病的发生、发展和 消失情况密切相关,尽管已经找到了很多疾病尤其是肿瘤的靶点,但是这些靶点很多还不能完全代表疾病的发展程度。,展望,强大而有效的工 具,在神经生物学、肿瘤学和心脏病学等领域发挥着 重要作用。,多学 科交叉、多种方法组合、从不同角度对同一生物学过程进行多模式、多参数复合成像,将会是分子影像学发展的必然趋势,影像可为疾病早期诊断、早期治疗和药物作用机制研究提供重要的手段,分子影像技术将大大加速疾病诊治和新药研 发的进程,造福人类。,谢谢,