42抗恶性肿瘤药

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第38章,抗恶性肿瘤药物,Antineoplastic,drugs,病因与恶性肿瘤,类 型,百分比（,%,）,职业所致肿瘤（各器官,),15,起因不明肿瘤,(,恶性淋巴瘤、白血病、肉瘤）,1015,生活方式所致肿瘤,与烟叶有关的（肺、胰腺、膀胱、肾）,21,与饮食有关的,硝酸盐、亚硝酸盐、低维生素,C,、,霉菌毒素（胃、肝）,5,高脂、低纤维、煎或烘烤食物,（大肠、胰腺、乳腺、前列腺、卵巢）,45,多种因素,烟与酒（口腔、食管）,5,烟与石棉：生产烟、石棉、铀矿（肺、呼吸道）,5,医源性肿瘤（放射、药物）,1,引自,黄家驷 外科学,第四版,132,页,恶性肿瘤的生物学特征,癌细胞的自主性,浸润与转移,癌细胞特性的遗传,癌细胞的分化异常,癌细胞膜的功能异常,癌细胞的生化代谢异常,一、概 述,手术治疗,放射治疗,化学治疗（药物治疗）,中医药治疗,恶性肿瘤传统治疗方法,恶性肿瘤治疗的新进展,生物治疗：细胞因子，肿瘤疫苗,基因治疗：将目的基因、抑癌基因,导入靶细胞,二、抗肿瘤药物的分类,1.,根据化学结构和来源分类,烷化剂,抗肿瘤植物药,抗代谢药,抗肿瘤抗生素,激素类,其他,甲氨蝶呤,(,Methotrexate,MTX,),氟脲嘧啶,(Fluorouracil,5-FU,),巯嘌呤,(Mercaptopurine,6-MP,),阿糖胞苷,(,Cytarabine,Ara,-C,),环磷酰胺,(,Cyclophosphamide,),塞替派,(,Thiotepa,),卡莫司汀,(,Carmustine,),马利兰,(,Busulfan,),放线菌素,D(Dactinnomycin,D),多柔比星,(Doxorubicin),柔红霉素,Daunorubicin,DNR,),博来霉素,(,Bieomycin,),丝裂霉素,(,Mitomycin,MMC,),替卡霉素,(,Plicarmycin,),长春,(,新,),碱,(,Vinblastine,VLB,VCR,),紫杉醇,(,Paclitaxel,),(,羟,),喜树碱,(,Camptothecine,),三尖杉酯碱,(,Harringtonine,),顺铂,(,Cisplatin,),卡铂,(,Carboplatin,),维甲酸,(,retinoc,acid),三氧化二砷,(Arsenic trioxide),门冬酰胺酶,(L-,Asparaginase,),糖皮质激素,雌激素,雄激素,二、抗肿瘤药物的分类,2.,根据抗肿瘤作用机制分类,干扰核酸生物合成,:,影响,DNA,结构与功能,:,干扰转录过程和阻止,RNA,合成,:,干扰蛋白质合成与功能,:,调节激素平衡,:,抗代谢药,烷化剂,抗肿瘤抗生素,拓扑酶抑制剂,铂类,抗肿瘤抗生素,抗肿瘤植物药,激素类,细胞,增殖周期动力学,机制,抗肿瘤药物的作用机制及分类*,一、影响核酸,(DNA,，,RNA),生物合成的药物,阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如,5-,氟尿嘧啶,阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药，如,6-,巯嘌呤等,抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶呤等,抑制,DNA,多聚酶的药，如阿糖胞苷,抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲,二、直接破坏,DNA,并阻止其复制的药物,有烷化剂、丝裂霉素,C,、,博来霉素等。,三、干扰转录过程阻止,RNA,合成的药物,有多种抗癌抗生素，如放线菌素,D,及蒽环类的柔红,霉素、阿霉素等。,四、影响蛋白质合成的药物,影响纺锤丝的形成 纺锤丝是一种微管结构，由 微管蛋白的亚单位聚合而成。长春碱类和鬼臼毒素类属本类药物,干扰核蛋白体功能的药物 如三尖杉酯碱,干扰氨基酸供应的药物 如,L-,门冬酰胺酶。,五、影响激素平衡发挥抗癌作用的药物,有肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素等。,抗肿瘤药物的作用机制及分类*,CCSA,：,只杀灭某一增殖周期的,恶性肿瘤细胞,CCNSA,：,杀灭各增殖周期的恶性 肿瘤细胞,细胞增殖周期动力学,时相,经历时间,生化事件,G,0,（,休眠期,）,G,1,（,DNA,合成前期,）,不定,数小时至数天,休止状态,RNA,与蛋白质合成,S,（,DNA,合成期,）,530,小时,（最长达,60,小时）,DNA,合成,G,2,（,DNA,合成后期,),12.5,小时,RNA,与蛋白质合成,M (,细胞分裂期,）,0.51.5,小时,染色体装配,（,DNA,与其他成分平均分配在两个子细胞中,）,细胞增殖周期时相及特点,细胞增殖周期与药物作用,常用的细胞周期非特异性药物*,抗肿瘤抗生素,放线菌素,阿霉素,表柔比星,红比霉素,烷化剂,马利兰,苯丁酸氮芥,环磷酰胺,异环磷酰胺,苯丙氨酸氮芥,氮芥,亚硝脲类,司莫司丁,卡莫司丁,洛莫司丁,杂类,氮烯咪胺,顺氯氨铂,卡铂,喜树碱类,常用的细胞周期特异性药物*,M,期特异性药物,长春花生物碱,长春新碱,长春花碱,长春花碱酰胺,秋水仙碱衍生物,三甲基秋水仙碱,G2,期特异性药物,博来霉素,平阳霉素,S,期特异性药物,阿糖胞苷,5-,氟尿嘧啶,呋喃氟尿嘧啶,鬼臼霉素,Vp-16,依托泊苷,Vm-26,（,表鬼臼毒）替尼泊苷,G1,期特异性药物,左旋门冬酰胺酶,肾上腺皮质类固醇,巯嘌呤,甲氨蝶呤,6-,巯代鸟嘌呤,羟基脲,泼尼松,抗肿瘤药量效曲线,三、抗肿瘤药物的基本作用机制,干扰核酸生物合成,影响,DNA,结构与功能,干扰转录过程和阻止,RNA,合成,干扰蛋白质合成与功能,调节激素平衡,四、常用的抗恶性肿瘤药物,1.,干扰核酸生物合成（抗代谢药）,1.,二氢叶酸还原酶抑制剂,绒癌,、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。,2.,胸苷酸合成酶抑制剂,氟尿嘧啶,(,5-FU),：,S-,期；,消化道癌,乳腺癌,3.,嘌呤核苷酸合成抑制剂,巯嘌呤,(6-MP,),:,S-,期；,4.,核苷酸还原酶抑制剂,羟基脲,(,hydroxycarbamide,HU,),:,S-,期；,慢粒,；黑色素瘤。,5.DNA,多聚酶抑制剂,阿糖胞苷,(,Ara,-C,):,S-,期；急非淋,(,急粒、单核细胞白血病,),。,甲氨蝶呤,(,MTX):,儿童急性白血病,;,宫颈癌,卵巢癌,绒癌,膀胱癌,鼻咽癌,前列腺癌。,卡培他滨,(,capecitabine,),儿童急淋,(,维持治疗,),绒癌。硫鸟嘌呤,四、常用的抗恶性肿瘤药物,2.,影响,DNA,结构与功能的药物,特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。,作用机制：与,DNA,或蛋白质分子中亲核基团（氨基、,羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应,交叉联结或脱嘌呤,DNA,链断裂或复制时碱基配对错码,DNA,结构和功能,损害,/,细胞死亡,1,）,烷化剂,2.,影响,DNA,结构与功能的药物,烷化剂,分类及代表药,环磷酰胺,(,cyclophosphamide,CTX),：,高效，速效，广谱。,CYPP450,醛磷酰胺,磷酰胺氮芥,DNA,烷化；,恶性淋巴瘤、,急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、,塞替哌,(,Thiotepa,TSPA),：,乙撑亚胺类，乳腺癌,卵巢癌,肝癌,;,可注射和腔内给药。骨髓抑制。,骨髓抑制，消化道，脱发；代谢物丙烯醛,化学性膀胱炎,。,2.,影响,DNA,结构与功能的药物,烷化剂,分类及代表药,白消安,(,busulfan,;,马利兰,myleran,):,慢粒,原发性血小板增多症,真性红细胞增多症,;,久用,肺纤维化,(,马利兰肺,),闭经,睾丸萎缩。,亚硝脲类,卡莫司汀,(,carmustine,),洛莫司汀,(,lomustine,),司莫司汀,(,semustine,);,脂溶性高,易透过,BBB,；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。,骨髓抑制，肝毒性,2,）,破坏,DNA,的抗生素类,博来霉素,(,bleomycin):,DNA,结合,DNA,链断裂,复制受阻；,G,2,和,M,期；,鳞状上皮癌，淋巴瘤,睾丸癌,卵巢癌；,间质性肺炎,纤维化。,2.,影响,DNA,结构与功能的药物,丝裂霉素,(,mitomycin,),：,生物还原烷化作用,(,与,DNA,双链交叉联结,抑制其复制,;,使,DNA,断裂,);,周期非特异性,;,广谱；消化系癌、肺癌、子宫颈癌、慢性白血病。,毒性大,.,3,）,破坏,DNA,的铂类,顺铂,(,cisplatin,DDP),：,Pt,2+,与碱基,(G,、,A,、,C),交叉联结；周期非特异性,广谱,;,口服无效,静注,;,睾丸、卵巢、膀胱癌,;,子宫内膜、头颈部癌；,肾和耳毒性。,卡铂,(,carboplatin,),2.,影响,DNA,结构与功能的药物,依托泊苷,(,etoposide,),和,替尼泊苷,(,teniposide,),II,；,S,和,G,1,期；,(,鬼臼毒素半合成衍生物,),睾丸癌、肺癌、儿童白血病,(,婴儿单核白）,4,）,拓朴异构酶（,I,或,II,）,抑制药,喜树碱,(,camptothecine,),和,羟喜树碱,:,I;S,期,G,2,M,;,胃肠癌、绒癌、急慢粒。,3.,干扰转录过程和阻止,RNA,合成的药物,放线菌素,D(,dactinomycin,),：,G,1,期,;,G,C,;,阻止,RNA,多聚酶,肾母细胞瘤、绒癌、恶性葡萄胎。“放射召回”,.,柔红霉素,(,daunorubicin,),和,多柔比星,(doxorubicin),:,嵌入,DNA,S,期；广谱急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；,心脏毒性,。,普卡霉素,(,plicamycin,),：,降低血钙；睾丸胚胎瘤。低钙血症,肝毒性,.,嵌入,DNA,碱基对,干扰转录过程,阻止,RNA,合成；,共性：,抗癌抗生素,周期非特异性。,4.,干扰蛋白质合成与功能的药物,微管装配和纺锤丝形成,有丝分裂停止,(M,期,),1,）微管蛋白活性抑制药,长春碱,(,vinblatine,),、,长春新碱,(,vincristine,),抑制微管聚合。,急性白血病,恶性淋巴瘤,绒癌,;,外周神经炎,.,紫杉醇,(,paclitaxel,),：,紫杉烷二萜（促进微管聚合抑制解聚）；,转移性卵巢癌、乳腺癌；,周围神经病变、过敏反应。,2,）干扰核蛋白体功能的药物,4.,干扰蛋白质合成与功能的药物,三尖杉酯碱,(,harringtonine,),：,抑制蛋白质合成起始阶段,核蛋白体分解,释出新生肽链,有丝分裂,；,急粒,急单,(,急非淋,),淋巴肉瘤,肺癌,;,心肌损害。,3,）影响氨基酸供应的药物,门冬酰胺酶,(,asparaginase,):,水解门冬酰胺。,急淋；,过敏反应。,5.,调节体内激素平衡的药物,补充或拮抗,调节平衡,糖皮质激素,：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋,雌激素,：前列腺癌、绝经期乳腺癌,雄激素,：晚期乳腺癌,选择性雌激素受体调节药,:,他莫昔芬,(,tamoxifen,),乳腺癌,五、,抗恶性肿瘤药的用药原则,（,1,）序贯抑制,:,使用周期特异和非特异性药物；,（,2,）同步化抑制,:,序贯使用周期特异性药物。,1.,细胞增殖动力学机制：,2.,生化机制,(,互补抑制,):,核酸合成,(Doxorubicin),+,细胞毒,(,cyclophosphamide),DNA,修复,3.,毒性反应,:,合用激素；博来霉素,骨髓抑制,4.,抗癌谱：,消化道腺癌,5-FU;,鳞癌,MTX:,骨肉瘤,Dox,六、,抗肿瘤药的毒性反应和耐药性,骨髓抑制：激素类,博来霉素,门冬酰胺酶除外,;,消化道反应：恶心、呕吐,脱发,一、毒性反应,1.,共有反应,心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱,呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、,CTX,肝脏毒性：,MTX,、,羟基脲、,CTX,、,鬼臼毒素类,肾和膀胱毒性：,CTX,、,顺铂,神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶,过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇,六、,抗肿瘤药的毒性反应和耐药性,（,2,）特有反应