从作用机制看抗血小板药物的发展历程

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,从作用机制看抗血小板药物的开展历程,北京协和医院 赵永强,血小板与血栓形成,抗血小板药物的作用靶点,不同时期口服抗血小板药物的作用机制,抗血小板药物未来的开展方向,血小板激活的血栓形成过程,1. Angiolillo DJ, et al. Circ J. 2021; 74(4): 597-607.,稳定连接,/,血栓形成,活化,/,释放,粘附,血小板与血栓形成,抗血小板药物的作用靶点,不同时期口服抗血小板药物的作用机制,抗血小板药物未来的开展方向,不同抗血小板药物治疗靶点不同,Jennings LK, et al. Curr Opin Cardiol 2021, 23:302308.,凝血酶,血栓素,A2,5HT,P2Y,12,ADP,ADP,ADP,5HT,血小板,活化,P2Y,1,5HT,2A,PAR1,PAR4,致密颗粒,产生凝血酶,变形,a,IIb,b,3,a,IIb,b,3,纤维蛋白原,a,IIb,b,3,聚集,扩增,颗粒,凝血因子,炎症介质,TP,a,凝血,GPVI,胶原,ATP,ATP,P2X,1,阿司匹林,x,噻氯匹定,氯吡格雷,普拉格雷,活性代谢物,x,替格瑞洛,坎格雷洛,GP IIb/IIIa,拮抗剂,x,x,x,西洛他唑,双嘧达莫,VORAPAXAR,x,GP,，糖蛋白,; PAR,，蛋白酶激活受体,; TP,血栓素,A,2,/,前列腺素,H,2,血小板与血栓形成,抗血小板药物的作用靶点,不同时期口服抗血小板药物的作用机制,抗血小板药物未来的开展方向,FDA,批准的口服抗血小板药,西洛他唑,普拉格雷,1961,1988,1991,1997,2011,2009,双嘧达莫,阿司匹林,噻氯匹定,氯吡格雷,Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2021;18(6):431-42.,替格瑞洛,?,2009,PGI,2,PGE,1,促进,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,5,AMP,PDE,双嘧达莫,西洛他唑,Ca,2+,Ca,Ca,2+,贮藏颗粒,释放,ADP,，,5,羟色胺等,膜磷脂,花生四烯酸,PGG,2,(H,2,),TXA,2,二次聚集,阿司匹林,环氧化酶,抑制作用,促进作用,诱导血小板聚集,引起血管收缩,血栓素,合成酶,血小板,阿司匹林和双嘧达莫、西洛他唑的作用机制,P2Y,12,受体拮抗剂,使血小板的,COX-1,乙酰化，抑制,TXA2,的合成而发挥抗血小板作用,1,作用机制不可逆，抗血小板作用恒定，个体间变异较小,1,间接抑制,TXA2,的潜在劣势：,TXA2,受体可通过其他途径被激活,1,1. Agewall S, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2021; 25(5): 564-571.,阿司匹林的优势与劣势,P2Y,12,受体和血小板活化,活化的血小板释放ADP1,ADP 与P2Y12 受体结合,血小板外表的G-蛋白-偶联受体2,促进ADP进一步分泌1,招募更多的血小板2,促进血小板黏附2,Figure animation can be seen when slide is downloaded,1. Meadows TA, et al.,Circ Res,. 2007;100:1261-1275.,2. Dorsam RT, et al.,J Clin Invest.,2004;113:340-345,.,Angiolillo DJ 4:411414.,直接作用,前体药物,西洛他唑 替格瑞洛 坎格雷洛,普拉格雷 氯吡格雷,肠道吸收,肠道吸收,血小板激活,启动血小板聚集,稳定血小板聚集,血小板激活,血小板激活,活性代谢产物,血小板激活,经肝脏,CYP,代谢,经肝脏,CYP,代谢,经肝脏,CYP,代谢,无活性代谢产物,酯酶,颗粒分泌,Ca2+,活化,Ca2+,流出,形状改变,不同,P2Y,12,受体拮抗剂作用机制,三种P2Y12受体拮抗剂的比较,氯吡格雷,600 mg/75 mg,(LD/MD),普拉格雷,60 mg/10 mg,(LD/MD),替格瑞洛,180 mg/90 mg,(LD/MD),药效学评价,维持剂量达到稳态,IPA,的时间,(,天,),5,3,75,93,P2Y,12,受体亲和力,(,体外试验,),IC,50,(nmol/L),300,300,5,Floyd CN, et al. Clin Pharmacokinet. 2021; 51(7): 429-3442,起效较慢,起效较快,失效较慢,失效较快,血小板抑制弱,血小板抑制强,三种P2Y12受体拮抗剂的比较,氯吡格雷,普拉格雷,替格瑞洛,类别,噻吩并吡啶,噻吩并吡啶,环戊三唑吡啶,(CPTP),可逆性,不可逆,不可逆,可逆,激活,前体药物，,受肝脏代谢限制,前体药物，,不受肝脏代谢限制,活性药物,起效时间,2-4,小时,30,分钟,30,分钟,作用持续时间,3-10,天,5-10,天,3-4,天,大手术前停药时间,5,天,7,天,5,天,Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2021; 32(23): 2999-3054.,不可逆,可逆,前体药物,活性药物,起效慢,起效快,作用持续时间长,作用持续时间短,替格瑞洛与,P2Y,12,受体可逆结合的临床意义,替格瑞洛可逆性的抑制血小板聚集，一旦停药，可以迅速恢复血小板的正常聚集生理功能，对于,外伤止血,、,急诊,PCI,手术,至关重要,氯吡格雷不可逆抑制血小板聚集，停药后，必须经过,7-10,天,的血小板寿命周期，才能由新生产的血小板发挥正常的聚集生理功能,三种,P2Y,12,受体拮抗剂的优势和劣势,氯吡格雷抗血小板作用较弱，且其药效学反响不可预测,新型的强效P2Y12受体拮抗剂( 普拉格雷和替格瑞洛)抑制血小板作用更强，但伴随着更高的出血风险,替格瑞洛较噻吩并吡啶类更具优势，由于其失效更快，潜在的大出血风险被较低的操作相关出血的发生率所抵消,替格瑞洛每天2次可能降低了用药依从性,Floyd CN, et al. Clin Pharmacokinet. 2021; 51(7): 429-3442,目前标准抗血小板疗法的局限,阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂的双联抗血小板治疗是目前的标准治疗,阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂分别作用于血小板的血栓素A2和P2Y12受体活化途径，而对其他活化途径的影响较小；因此，强效血小板冲动剂如凝血酶仍可激活血小板而导致血栓形成,因为血栓素A2和ADP受体途径对于止血非常重要，因此阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂均可增加出血风险,未来的挑战：,研发更加强效抑制血小板聚集但不增加出血风险的药物,Angiolillo DJ, et al. Eur Heart J. 2021; 31(1): 17-28.,血小板与血栓形成,抗血小板药物的作用靶点,不同时期口服抗血小板药物的作用机制,抗血小板药物未来的开展方向,蛋白酶激活受体,-1,拮抗剂的作用机制,Angiolillo DJ, et al. Eur Heart J. 2021; 31(1): 17-28.,目前有两种蛋白酶激活受体,-1,拮抗剂正处于研发中,临床研发中的蛋白酶激活受体,-1,拮抗剂,Angiolillo DJ, et al. Eur Heart J. 2021; 31(1): 17-28.,一些临床前试验和小规模的临床试验显示，抑制凝血酶的蛋白酶激活受体,-1(PAR-1),可以抑制凝血酶介导的血小板活化，且不增加出血风险,事实上，抑制,PAR-1,并不影响凝血酶依赖的纤维蛋白形成和凝结，这对于止血非常重要,因此，,PAR-1,拮抗剂与目前的双联抗血小板治疗一起，有可能在不增加出血风险的前提下，进一步增强抗血小板聚集作用,谢 谢！,