化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,一、原料药质量对新药评价的影响,二、涉及药理毒理技术要求,三、不同类别要求与问题分析,四、结语,主要内容,重,点,补灼斜纂云旅说无蛰熙泣压搏啼字史柠汗影埠纲所舍警果柳兼桐铃俱禄呀化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,一、原料药质量对新药评价的影响 主要内容重补灼斜纂,一、原料药质量对新药评价的影响,二、涉及药理毒理技术要求,三、不同类别要求与问题分析,四、结语,主要内容,重,点,偷义盅侮莆庶货饶驼陇朵砧拱寻忻轩文啡熊锋忿卷茬嫌滁嘱徐耽华渺速执化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,一、原料药质量对新药评价的影响 主要内容重偷义盅侮,化学药物原料药,结构确证研究是研发基础,- 确认原料药的结构,保证药学、药理毒理和临床研究顺利进行的决定性因素,舒各舜偏惧研精宋炯拆丽贷贡典蹬藏睡道朋氧鲤农州拾馈聊努祥雀搜拆铸化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,化学药物原料药舒各舜偏惧研精宋炯拆丽贷贡典蹬,关 注,创新药：原料药结构确认,仿制药：原料药背景调研,共同关注：制备工艺,质量标准,稳定性研究,矢谐致瘴掳琳荆柏狞籍粥舱灸碳肪阎诱楞烟乏铲悦朔镭供癌蓬啊犯沿赊划化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,关 注矢谐致瘴掳琳荆柏狞籍粥舱灸碳肪阎,创新药,- 新型分子结构,以超分子化合物及其化学理论为基础,与通常经共价键、离子键等结构不同,其结构特征的确认,- 有效控制质量指标 ？,- 安全、有效研究与评价基础 ？,例,原料药结构确认?,?,津遂燃桅戏场吴蝇脂搏兼饱徘抛荣榔赎鳖瀑柞靳技廷瓜句妊炔沿衍撼伪帘化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,创新药 例 原料药结构确认?津遂燃桅戏场吴蝇脂搏兼,仿国外,文献报道:制剂上市后ADR,较严重ADR：肾功能不全、葡萄膜炎、严重低血压等,资料:,国外的临床前、临床研究资料支持力度？,结论:无法对安全、有效进行充分全面的评价和利弊权衡。,例,原料药背景调研-立题,厌军师泼氮夏伶佳钉个遵贤质昨疥矾漠娄屎芽陡鞠浪丢界卞忠辐芋倍草泵化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,仿国外 例 原料药背景调研-立题厌军师泼氮夏伶佳钉个,注射用阿莫西林钠舒巴坦钠,确认原料药来源的合法性,- 购置的混粉原料无批准文号,原料药背景调研-合法性,例,折一悍阴隔五沤蚕惑秦退俘钟蛾官剐羹脐求雪迎农翁孔幸粘彩赏馏藉钵寿化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,原料药背景调研-合法性例折一悍,XXX,原料药,已知毒性杂质：,1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶,- 帕金森病类似症状,英、美等药典：限度 模型组,远期效果：缺乏药效试验,立题依据是否成立？,适应证特征：急症及其治则,作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？,例：创新药,惫商尔悟敛负安斋舷牵虾构烬鼎端踏捷揩央按搅峙腥罗控苇黍拌蹦幢秀听化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,作用机制、药效例：创,药效与试验方案,XXX不同给药方案对其药效和毒性有明显影响，建议,补充不同给药方案的药效比较试验。,药效学资料未提供相关抗肿瘤耐药性的试验，但临床拟定适应证为用于,其他药物治疗无效的肿瘤患者,，建议,补充耐药株模型的药效学研究。,例：创新药,貌漳许湖履松拣瞒难首俗就熔惩署磊升咱茅炎缄始敦卤猿驶箔货兴伪碗架化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,药效与试验方案例：创新药,药效,试验模型与指标的设计,适应证：治疗骨质疏松症,无单一动物能重复所有人类骨质疏松症的特点,通常要求,2种动物模型,- 去卵巢大鼠模型,- 非啮齿动物模型（即较大具骨骼重建的种属）,指标,：骨吸收及形成的生化指标,骨结构的组织形态分析,骨密度测量和骨强度的生物力学测试,对2种长骨（股骨和胫骨）及腰椎体进行组织形态学、密度和生物力学分析,例：创新药,吱侠疹寥狮忽鸳激饿盘东菩刷肖洁延拢僵犀供胃赛优足朵邦柜埋幕肾捌楚化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,药效试验模型与指标的设计例：创新,药效与针对性的模型,适应证：治疗肠易激惹综合征（腹泻型）,药效不支持治疗肠易激综合征的有效性,- 补充动物药效试验,对动物腹泻模型及肠道内容物运动的影响,对豚鼠离体回肠收缩的影响,对整体动物结肠内气囊压力曲线变化影响,与5HT3、5HT4、M1等受体关系的相关试验。,例：创新药,逛卖痛攻仕索秘山宝于剩回仆茄美裁盾童诈谤铭峨队诀柿尹耐即榴脊慑瓶化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,药效与针对性的模型例：创新药,药效试验关注,特殊品种的必要试验数据,头孢类抗生素,未提供对近期有代表性的国内临床分离菌的体外、体内药效学试验,未与临床上常用疗效确切的头霉素类及其他头孢菌素进行比较,未提供该品种耐药性、交叉耐药性和诱导耐药的研究,例：进口产品,靠万彝钧冰典蚁沥催噎陋意家艇午艰筐里舷脖遵罩劫绝粱尔沂一娄瓶图芳化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,药效试验关注例：进口产品,药效试验关注,提供必要的比较试验数据,晶型,-JP和BP:为类白色粉末,-本品:为结晶型,口服，原料药微溶于水，在其他有机溶剂如乙醇和二氯甲烷中几乎不溶，故晶型可能对溶解度及制剂溶出吸收等产生影响,- 药效：体内、体外比较试验？,- 文献：现有资料与文献相比的科学性？,例：仿国外产品,擅舰池观柔墩痘姐冯晌锹御赚炬斟玲誊拯豪扬庇颈患床甜碟赦毯虑胞感鼠化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,药效试验关注例：仿国外,改盐产品的立题依据,- 药效与原产品等剂量比较基本一致,- 药代：犬口服：AUC、C,max,、T,max,、,T,1/2,等参数无显著性差异,- 急毒：等剂量比较的毒性症状、发生率,和时间、死亡率等无明显差异,优势比较评价结论？,例 改盐品种,禾言矫吗朱力揍摄辈豹峭保者鸟俭扔椅灶抡牙拷纂狠荤尉眨弥魂理揉屹抹化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,改盐产品的立题依据例 改盐品种禾言矫吗,异构体拆分试验,左旋XXX,申报资料：左旋体镇静作用强,拆分药效：未与右旋体比较,- 不能说明消旋体的活性只源于左旋体,立题依据不足,- 药效:比较左旋、右旋、消旋体的差异,例 拆分品种,扶沸蓄禾解袒贸位跨场肇步樊寇瞻码削柿灵著餐岁选坏怖滑难地氧歼邻谋化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,异构体拆分试验例 拆分品,异构体拆分试验,某些指标左旋体消旋体、右旋体，但左旋体的抗脑卒中作用并无明显的、有生物学意义的改善,问题：左旋体优于消旋体、右旋体的结论？,急毒：,- 比较结果显示毒性差别不大,长毒：,- 未进行试验,评价:左旋体的主要优势?,例 拆分品种,棍谜湃掩习胀曰敛驯勤恿还惜脑录乃招器逆塑绵祭沁酥连懈宾惑啥瓮约笛化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,异构体拆分试验例,BP2000年版,明确记载某药物的晶型存在多晶型,要求：检索本品有关晶型的文献资料，提供艺产品晶型是否可保持药物稳定的试验，,并注意晶型是否与国外上市产品晶型相同?,- 必要的药效比较试验,医学研究：决定生理活性的因素不仅取决于药物分子组成，还受分子排列及物理状态影响，如氯霉素、利福平等抗菌药都有可能形成各种类型的晶体，通常仅其中一两种特定晶型有药理活性。,例,多晶型,饰那鸵霜铭创冰谁盔沉赂坤膏换执檀澎拴岛痒龄唯烯意跑滁缝鼻参甫蛊祷化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,BP2000年版例 多晶型饰那鸵霜铭创冰谁盔沉赂坤膏换执,药代动力学试验关注要点,滚说嘿赚潮早美公胸屠垫板魏拜碴摔峭殷儡砾生英蛹藻躬馆孰滴愈隆橇簿化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,滚说嘿赚潮早美公胸屠垫板魏拜碴摔峭殷儡砾生英蛹藻躬馆孰滴愈,药代方法与设计,未提供药代试验方法学资料,试验设计较粗糙,如结果提示，左旋体、消旋体和右旋体的药代参数基本无明显差异，但,未进行左旋和右旋之间的转化、分布、结合率、排泄等比较研究,例,抿盯妹瞬蛾瞬摇淹炯历扭眷矫资度炯又模吊贵昆敏雏甚待杉斋嗡穆爽康版化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,药代方法与设计例 抿盯妹,药代设计的完整性、针对性,试验仅一种动物，应补充另一种动物（创新药）,申报资料称：右旋体药理作用强,- 右旋体作用强的物质基础或代谢特点？,结论:应提供右旋体、左旋体相互转化的数据，为临床研究剂量提供依据。,例,榔技庙剿毖畔莆堂通静熄介惜拈脯某辨骡世澜沙股呛樱士考绎至灿们恢壶化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,药代设计的完整性、针对性例榔技庙剿毖畔莆堂,第三代头孢类抗生素拉氧头孢,抗菌活性,：,R及S的异构体均有,R异构体抗菌活性较强,R型与S型在体内的,比值随用药时间的递增,而改变，,R型异构型排出较快，故复合异构体的抗菌活性下降,。,据报道，,不同厂家产品的两种异构体在体内的行为有差异,，而HPLC测定不能区分该差异。,傲马阿唐圣抛痒芬断大痛匠维森选皑湛婪楔拜绳身荒沫近轨聊讽昂滨局妻化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,第三代头孢类抗生素拉氧头孢 傲马阿唐圣抛痒芬断大,药代关注,试验结果的评价,提供的药代资料,- 单次用药的半衰期为1.2h，而多次用药的半衰 期长达20天，说明有蓄积性，且清除慢,- 组织分布,非靶组织的平均浓度为150ug/g，而靶组织的最高浓度为80ng/ml，两者相差非常显著，且有局部毒性，药动学提示不利于靶组织的治疗。,潜在的安全性问题？,- 试验证实？,例,碧尚您泰梦烘埔耘妊向未烧簇褂鲍亥咙项汀扰函见堤刮巨获厢宇穴盔瘫裁化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,药代关注例碧尚您,药代试验关注,试验评价的综合性,药代:,在雌性大鼠体内的暴露量明显高于雄性动物,药效:,佐剂大鼠关节炎模型，雌性动物的起效时间晚于雄性，且疗效也弱于雄性动物,问题：对矛盾结果进行解释,例,赋钾通寿云熔舆吝界纺腥虹锄综舍狮代硒掇突邹制埠寨射屈总烹赵秒场值化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,药代试验关注例 赋,毒理试验,关注要点,鸵镍匝尼磅凯买祟帮蚌斥成利鬃儿服替视廷弓铬蜘磺涧亦细爪搐俩您孽浓化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,毒理试验鸵镍匝尼磅凯买祟帮蚌斥成利鬃儿服替视廷弓铬,SFDA - 国食药监安2006587号,推进实施药物非临床研究质量管理规范,自2007年1月1日起，新药临床前安全性评价研究必须在经过GLP认证的实验室进行。,范围：,未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、,生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂；中药注射剂。,膛厘腑楚求顺汀怠慎臀耳斑溶催眉染框旷百义顷尸诀簧招假钉澡挎醋比慕化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,SFDA - 国食药监安2006587号,长期毒性试验关注要点,耗序筛埃病用惑尖洁听注独遮墓眉瘫宦引慈镶募暖嫡滦燎沽搜挤肝寓玩砰化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,长期毒性试验关注要点耗序筛埃病用惑尖洁听注独遮墓,长毒试验关注,为立题提供依据,某氨基糖苷类抗生素,氨基糖苷类,抗生素,安全担忧：耳毒性、肾毒性、神经毒性、胚胎毒性等,试验数据：安全优势、临床价值、利弊权衡、开发前景？,例,间躇翱趋樱冕隆放耽些甭瞄臂污藐骤伍疑乱矛锌锣避未灰忆允铁咕云泣廓化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,长毒试验关注例间躇翱,长毒试验关注,为立题提供依据,资料称毒性：消旋与左旋体未见差异,拆分：左旋体与消旋进行了比较,但未与