细胞增殖和凋亡异常与疾病12

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,细胞增殖和凋亡异常与疾病,122210101419林珊,122210101421路怡妹,122210101404陈秀琼122210101409顾霞,第一节,细胞增殖异常与疾病,细胞周期,分裂间期,有丝分裂,前期,中期,中期,后期,末期,细胞质分裂,有丝分裂,人体细胞分类,(根据细胞的增值特性),周期性细胞,：它能连续按 G1 S G2 M 四个阶段循环进行分裂，体内具有代表性的细胞：表皮细胞、骨髓干细胞、生殖细胞。,G0 细胞,：这种细胞暂时脱离细胞周期，不进行增殖，但在适当刺激后可返回细胞周期，进行细胞增殖。例如，肝细胞、肾细胞。,终端分化细胞,：细胞永远脱离细胞周期丧失分裂能力。例如，神经细胞、心肌细胞等。,细胞周期分期和特点,单向性,：细胞周期只沿 G1 S G2 M 方向推进，不能逆行。,阶段性,：细胞可因某种原因在某时相停滞，当条件适宜时，细胞又可重新活跃到下一时期。,检查点,：增殖细胞在分裂过程中，为了保证 DNA 复制和染色体分配质量，细胞内存在监控机制 检测点。各时相交叉处存在检查点（check point），只有通过检查点的检查，细胞才能进入下一个时相。,微环境影响,：细胞外信号、条件也能决定细胞周期是否顺利推进。,细胞周期自身调控,周期素（,cyclin,）,可以带动 CDK 磷酸化和去磷酸化，CDK 的磷 酸化（激活），可以推动细胞周期进行,周期素依赖性激酶（,CDK,）,在细胞周期中起到关键作用，它的活性高低决定细胞周期是否顺利进行,CDK 抑制因子（cyclin dependent kinase inhibitor,CDI,）是 CDK 的抑制物：可以与 cyclin/CDK 结合从而抑制 CDK 的活性，使细胞周期停止,细胞周期检查点,是一类负反馈调节机制，由探测器、传感器和效应器三部分组成，分别负责检测质量、传递信号、中断细胞周期并启动修复机制等功能。,CDKs,Cyclin,CDKs,Cyclin,活化型,CDI,CDI,CDKs,Cyclin,失活型,细胞周期的自身调控,CAK,P,激活,G0,G1,S,G2,M,D,E,B,不同时相Cyclin的表达,作用,Cyclin,CDKs,底物,G1,G1/S,D，E,CDK4，2，5，6,Rb,G2/M,B,CDK1,Rb,G0,G1,S,G2,M,D,E,B,不同时相Cyclin的表达,DNA损伤检查点,DNA复制检查点,纺锤体组装检查点,检查点的结构,探测器,效应器,传感器,细胞外信号对细胞的周期的调控,在细胞周期中，在 G1 期存在一个“限定点”（restriction point），它决定细胞是否进入周期。这“限定点”主要受细胞外信号的调控。,例如，当细胞外生长因子存在时，通过直接或间接信号使 cyclin D 表达增加。cyclin D 再与 CDK4/6 形成复合物，并导致 pRb 高磷酸化，并释放出 E2F 转录因子。E2F 激活 DNA 合成基因，细胞进入 S 期，这样细胞通过“限定点”。相反，转化生长因子（TGF-）可以下调 cyclin 和 CDK4 的表达和促进 P21,wafl,、P27,kipl,和 P15,ink4b,等 CDI 产生，使细胞阻滞在 G1 期。另外，如果此时细胞的微环境生长不利于细胞增殖的话，也可以通过 P16,INK4a,和 P15,INK4b,增加，抑制 Cyclin D-CDK4/6 复合物功能，使细胞阻滞 G1 期,cyclins 的异常表达增加,CDK 增多,CDI 表达不足和突变,检查点功能障碍,细胞过度增殖,肿瘤,细胞周期调控异常与疾病,肾小球P27过表达,pRb低磷酸化,细胞增殖缺陷,糖尿病肾病,细胞周期调控异常与疾病,调控细胞周期与疾病预防,（以肿瘤为例探讨）,1、合理利用增殖相关信号,2、抑制cyclin或（和）CDK的表达活性,3、提高CKI的表达和活性,4、修复或利用缺陷的细胞周期检查点,悉尼布雷诺尔,罗伯特霍维茨,约翰苏尔斯顿,2002年诺贝尔生理与医学奖获得者,第二节,细胞凋亡异常与疾病,（一）、细胞凋亡的概述,凋亡与坏死的形态比较,由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的,细胞死亡过程,细胞凋亡与坏死的区别,坏死 凋亡,1.性质,2.诱导因素,强烈刺激，随机发生,较弱刺激，非随机发生,3.生化特点,4.形态变化,5.DNA电泳,6.炎症反应,7.凋亡小体,8.基因调控,被动过程，无新蛋白合成，不耗能,主动过程，有新蛋白合成，耗能,细胞结构全面溶解、破坏、细胞肿胀,胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，核固缩,弥散性降解，电泳呈均一DNA片状,DNA片段化（180-200bp），电泳呈“梯”状条带,溶酶体破裂，局部炎症反应,溶酶体相对完整，局部无炎症反应,有,病理性，非特异性,生理性或病理性，特异性,无,有,无,（二）、细胞凋亡的调控,细胞凋亡调控相关的信号,细胞凋亡调控相关的信号转导通路,细胞凋亡调控相关的基因,细胞凋亡调控相关的酶,细胞凋亡调控相关的信号,1、生理性凋亡相关信号,某些激素和细胞因子的直接作用：糖皮质激素、TNF.,某些激素和细胞因子的间接作用：促肾上腺皮质激素。,2、病理性凋亡相关信号,对细胞造成伤害的许多因素都可诱导凋亡。,某些因素如各种化学促癌物、病毒等抑制凋亡。,细胞凋亡调控相关的信号转导通路,1、死亡受体介导的凋亡通路,2、线粒体接到的凋亡通路,死亡受体介导的凋亡通路,Fas,FasL,神经鞘磷脂,ICE,神经酰胺,H1组蛋白,DNA舒展,Ca,2,Caspase8,Caspase3、6、7,Bid,线粒体,Cyto-C,内源性核酸,内切酶,Fas配体或抗Fas抗体与Fas蛋白结合,神经鞘磷脂,酶活性,神经酰胺途径,诱导细胞凋亡,激活ICE样,的caspase,降解H,1,组蛋白,暴露DNase,的酶切位点,通过,Ca,2+,信号系统,传递死亡信号,3.Fas蛋白/Fas配体信号系统,apoptosis,发生机制,凋亡诱导因素,线粒体跨膜电位,线粒体PTP开放,Cyt.C,Apaf,等释放,AIF,潜在Dnase,活化Dnase,激活Caspases,细胞凋亡,线粒体损伤,膜通透性、线粒体肿胀、,m,Apaf-1活化,Cyt.c,3线粒体途径,（,Intrinsic or mitochondrial pathway,）,Ca,2+,NO,缺血,缺氧,活性氧,MPT开放,Cyt.c,+,Pro-caspase-9,Caspase-9,ATP,Apaf-1,+,Apaf-1活化,Cyt.c,CARD,apoptosome,细胞凋亡异常,AIF,caspase-independent apoptosis,Pro-Caspase-3,凋亡,Caspase-3,Pro-caspase-2,caspase-2,Pro-caspase-6,Caspase-6,Pro-caspase-7,caspase-7,Pro-caspase-9,ICAD（抑制性 CAD）,CAD（caspase活化DNA酶）,CAD进入细胞核内降解DNA,细胞凋亡,剪切细胞内结构蛋白,caspase-9,4Activation of caspase-3（共同通路）,(,Effector caspase,),Caspase-3,Pro-caspase-3,细胞凋亡异常,1,、BcL-2族分子,（抑制凋亡的基因）,BcL-2,:bcL-2基因是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一,其表达的蛋白质BcL-2蛋白最初发现于B-淋巴细胞瘤/白血病-2,（B cell lymphoma/Leukemia-2,BcL-2),而得名，与线虫ced9基因表达的Ced-9分子在结构上有同源性，,具有抗凋亡作用,。,BcL-2,的高表达能阻抑多种凋亡诱导因素所引发的细胞凋亡。如-射线、糖皮质激素、热休克、多种化疗药物。,细胞凋亡调控相关的基因,BcL-2,抗凋亡机制：,直接抗氧化,抑制线粒体释放促凋亡蛋白质,抑制凋亡调节蛋白的细胞毒作用,抑制凋亡蛋白酶的激活,维持细胞钙稳态,2、,P53基因,（,促进凋亡基因,）,wtP53,修复受损的DNA，如修复失败则诱导细胞凋亡,突变的P53,失活的P53,丧失监视DNA损伤的功能,射线，毒素,P53蛋白,+,细胞凋亡,分子警察,3、其他（,双向调控基因,）,C-myc是一种癌基因，是调控细胞周期的主要基因。编码的蛋白是DNA结合蛋白，调控基因转录，在GF充足时主要激活介导细胞增殖的基因；反之激活凋亡基因。,C-myc,apoptosis,细胞凋亡与疾病的关系,该“死”的细胞不死，不该“死”的细胞却死了，也就是说,无论凋亡过度或凋亡不足,都可以导致疾病的发生。,细胞凋亡不足,：,肿瘤，自身免疫病，,细胞凋亡过度：,心肌缺血，心力衰竭，神经元,退行性疾病，病毒感染,不足与过度并存,：,动脉粥样硬化,凋亡与疾病,细胞凋亡过度,心血管疾病,心力衰竭,心肌缺血与再灌注损伤,坏死与凋亡共存,发生机制,：氧化应激；细胞内钙超载；,Fas受体上调；p53基因转录增强,凋亡特点,：早期凋亡为主，晚期坏死为主,梗死灶中央以坏死为主，周边凋亡为主,慢性、轻度缺血以凋亡为主，急性、重 度缺血则常常发生坏死,IR引起的细胞凋亡有时比单纯缺血更严重,神经元退行性疾病,特定神经元进行性丧失为病理特征的疾病,阿尔茨海默病（Alzheimer disease AD）,AD主要是由于海马及基底神经核的胆碱能,神经元大量丧失,病理切片上可见-淀粉样蛋白沉积和神经元缠结,机制：-淀粉样蛋白基因位于21号染色体，当钙超载、氧化应激或神经生长因子分泌不足时，Ca,2,内流增加，激活与-淀粉样蛋白合成有关的基因，使-淀粉样蛋白含量增加，沉积于神经元内，进一步激活周围的M释放细胞因子和炎性介质促进凋亡的发生,病毒感染,病毒感染宿主细胞后有两种结局：,一是诱导细胞 凋亡从而限制病毒生长（肝炎病毒）；,二是由病毒基因表达的蛋白抑制宿主细胞凋亡，造成持续性感染或增加某些病毒的致癌可能性。,AIDS,:由HIV感染引起，其关键是CD4,+,淋巴细胞被破坏，导致CD4,+,淋巴细胞显著减少，相关免疫功能缺陷。CD4,+,淋巴细胞与HIV感染者病情发生发展有密切关系，它决定感染者是否发病和发病的速度和严重程度。,HIV感染导致CD4,+,淋巴细胞发生凋亡的相关因素：,1）HIV的基因产物GP120能直接启动CD4,+,淋巴细胞的死亡程序,2）合胞体形成：,3）Fas基因表达上调,4）T细胞激活:激活诱导的细胞死亡,5）细胞因子:受感染的M释放TNF增多,6）tat蛋白:诱导CD4,+,淋巴细胞产生OFR，增强Fas表达,7）慢性感染时，受感染CD4,+,淋巴细胞作为效应细胞，可增强未感染的CD4,+,淋巴细胞对凋亡的敏感性,细胞凋亡不足与过度并存,由于细胞类型的差异，各种细胞在致病因子作用下，有些可表现为凋亡不足，而另一些细胞可表现为凋亡过度，因此同一疾病或病理过程中两种情况也可同时存在。,例如：,动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）,细胞凋亡的发生机制,（,Mechanism of apoptosis,）,1,氧化损伤（,Oxidation damage,）,氧自由基破坏了机体正常的氧化,/,还原动态平衡，造成生物大,分子的氧化损伤，形成严重的氧化应激状态。,【,Mechanism,】,激活,p53,基因、消耗,ATP,、生物膜脂质过氧化、激活核酸内,切酶,启动细胞凋亡。,各种氧化剂、缺氧等直接通过氧化损伤诱导细胞凋亡。,2,钙超载（,Calcium overload,）,3,线粒体损伤（,Mitochondria damage,）,细胞凋亡异常,表：与细胞凋亡异常相关的疾病,凋亡不足 凋亡过度,肿瘤 肝癌、恶性血液肿瘤、乳腺癌 发育异常 气管-食管瘘、房（室）间隙缺,、膀胱癌、肺癌、胶质瘤、前 损、唇（腭）裂、短