药物性肝病发病机制及诊治课件

药物性肝病发病机制及诊治1内 科 药物性肝病发病机制及诊治2 药 物 性 肝 病drug induced liver damage， DILD 进 入 21世 纪 ， 供 人 类 应 用 的 药 品 和 保 健 品 已达 3万 种 以 上 ， 加 上 食 品 添 加 剂 和 环 境 污 染 物 质 ，人 类 正 暴 露 于 6万 种 以 上 化 学 物 质 的 威 胁 中 。 这 些 外 因 性 化 学 物 质 ， 多 在 肝 脏 各 种 酶 的 作用 下 转 变 为 水 溶 性 强 的 物 质 由 肾 或 胆 管 系 统 排 出 。 药物性肝病发病机制及诊治3 n 普 通 药 理 学 将 有 活 性 的 药 物 降 低 活 性 或 使 其 完 全失 活 的 代 谢 过 程 称 为 解 毒 (detoxication)和 灭 活(inactivation)。n 但 机 体 内 药 物 经 代 谢 反 应 不 仅 限 于 失 活 ， 很 多 药物 在 机 体 内 首 先 进 行 代 谢 性 活 化 (metabolic activation)反 应 。n 这 些 药 物 前 体 被 激 活 后 多 数 毒 性 下 降 ， 但 也 有 活化 后 代 谢 产 物 毒 性 增 加 ， 如 这 些 活 化 中 间 体 过 度生 成 ， 与 细 胞 成 分 结 合 后 可 引 起 脏 器 损 伤 。 药物性肝病发病机制及诊治4 一 、 药 物 在 肝 内 的 生 物 转 化n 第 一 相 氧 化 还 原 反 应 机 体 向 母 药 加 入 极 性 基 团 (eg, OH, COOH, NH2, SH2)， 使 药 物 极 性 增 强 ， 或 使 非 极 性 脂 溶 性 化 合 物 产 生 带 氧 的极 性 基 团 。 水 解 反 应 将 脂 类 及 酰 胺 类 分 解 为 开 放 的 极 性 基 团 。 n 第 二 相 氧 化 、 还 原 和 水 解 产 物 与 内 源 性 物 质 如 葡 萄 糖 醛 酸 ， 硫酸 和 谷 胱 甘 肽 等 配 对 结 合 ， 使 亲 脂 性 化 合 物 更 具 极 性 。 继 而 这 些 极 性的 代 谢 产 物 通 过 胆 汁 ( 0.4 nm)或 尿 液 ( 0.2 nm)排 出 。n 第 三 相 药 物 从 细 胞 内 主 动 转 运 。 在 肝 细 胞 中 ， 由 小 管 膜 上 的 运 载体 （ 如 MDR2） 完 成 。 药物性肝病发病机制及诊治5 上 述 药 物 代 谢 反 应 与 众 多 酶 系 相 关 ， 细 胞色 素 P450(cytochrome P450， 以 下 称 CYP)的 氧 化反 应 极 为 活 跃 ， 几 乎 能 代 谢 所 有 脂 溶 性 药 物 ，但 同 时 也 会 产 生 有 毒 性 的 活 性 代 谢 中 间 产 物 。由 于 肝 脏 的 CYP活 性 为 其 他 脏 器 的 数 十 倍 ， 药物 有 害 反 应 最 易 发 生 在 CYP的 重 要 酶 系 而 导 致药 物 性 肝 病 。 药物性肝病发病机制及诊治6 二 、 药 物 性 肝 损 害 机 制n 药 物 性 肝 病 可 区 分 为 可 预 测 性 和 不 可 预 测 性 两 种 ,前 者 主 要 是 药 物 的 直 接 毒 性 作 用 所 致 。n 近 年 来 ,由 于 对 新 药 的 筛 选 越 来 越 严 格 、 对 药 物不 良 反 应 的 监 测 更 加 严 密 ,临 床 上 直 接 肝 细 胞 毒性 药 物 引 起 的 肝 病 比 例 下 降 。 药物性肝病发病机制及诊治7 大 多 数 药 物 性 肝 损 害 系 不 可 预 测 性 ,其 发 生机 制 又 可 以 分 为 :n 代 谢 异 常 代 谢 特 异 质 (metabolic idiosyncrasy)n 过 敏 反 应 过 敏 特 异 体 质 (hypersensitive idiosyncrasy) 药物性肝病发病机制及诊治8 越 来 越 多 的 证 据 表 明 ， 特 异 体 质 与 个 体 的 细 胞 色素 P450（ CYP450） 遗 传 多 态 性 密 切 相 关 。 由 于 遗传 多 态 性 的 存 在 ,在 不 同 的 种 族 人 群 中 分 别 表 现 出对 药 物 代 谢 的 各 种 表 型 ,即 :n 超 快 代 谢 ultra rapid metabolizer, UMn 强 (快 )代 谢 extensive metabolizer,EMn 中 间 代 谢 intermediate metabolizer, IMn 弱 (慢 )代 谢 poor metabolizer, PM 药物性肝病发病机制及诊治9 n CYP遗 传 缺 损 表 型 为 弱 代 谢 型 (PM)者 ， 即使 用 常 规 剂 量 药 物 也 会 出 现 副 作 用 ，n 与 强 代 谢 型 （ EM） 相 比 较 ， 弱 代 谢 型 的药 时 曲 线 下 面 积 *可 升 高 10 100倍 。 *(AUC药 量 时 间 /容 积 ， mghL-1) 药物性肝病发病机制及诊治10 （ 一 ） 与 细 胞 色 素 P450系 统 相 关 的 药 物 性肝 损 害 机 制 n 正 常 情 况 下 经 过 CYP450酶 催 化 后 失 活 的 那 些 药 物 ， 由 于种 种 原 因 导 致 CYP450酶 活 性 降 低 或 消 失 ， 那 么 未 经 代 谢的 原 药 势 必 在 体 内 过 量 蓄 积 形 成 中 毒 ， 药 物 本 身 对CYP450 酶 的 抑 制 是 产 生 这 类 中 毒 的 最 常 见 因 素 。n CYP450 酶 激 活 产 生 的 亲 电 子 和 自 由 基 代 谢 物 。 这 类 物质 对 细 胞 膜 和 其 他 细 胞 组 份 有 化 学 毒 性 。n 产 生 了 P 450 中 间 代 谢 物 与 多 种 蛋 白 质 和 DNA组 成 的 复 合物 的 抗 体 。 药物性肝病发病机制及诊治11 以 胰 岛 素 增 敏 剂 噻 唑 烷 酮 (thiazolidone) 类 的 曲格 列 酮 (trogitazone,美 国 商 品 名 为 Rezulin)为例 ： n 在 日 本 自 1997年 3月 上 市 至 同 年 12月 ,约 有 15万 2糖 尿 病 人 接 受 治 疗 ， 其 间 包 括 肝 功 衰 竭 致 死 在内 的 肝 损 害 病 例 不 断 发 生 ， 引 起 日 本 国 内 紧 急安 全 通 报 。n 美 国 同 期 约 50万 人 接 受 该 药 治 疗 ， 同 样 受 到 FDA高 度 关 注 。n 2000年 3 月 该 药 被 禁 用 ， 至 此 ， 日 本 国 内 用 药者 已 多 达 19万 人 ， 因 肝 损 害 入 院 治 疗 153例 ， 死亡 8例 。 药物性肝病发病机制及诊治12 n 曲 格 列 酮 肝 损 中 ， CYP2C19*2等 位 基 因 变异 占 46%。n 最 近 发 现 这 些 患 者 谷 胱 甘 肽 S转 移 酶 (GST)亦 存 在 遗 传 多 态 性 , GSTT1和 GSTM1两 基因 缺 陷 与 ALT和 AST升 高 密 切 相 关 。 药物性肝病发病机制及诊治13 （ 二 ） 药 物 性 肝 损 害 的 免 疫 机 制 与 药 物 的 直 接 毒 性 肝 损 害 相 比 ， 过 敏 反 应 ， 即 免疫 机 制 介 导 的 肝 损 害 有 以 下 特 点 ：n 不 可 预 测 性 ；n 仅 发 生 在 某 些 人 或 人 群 （ 特 异 体 质 ） ， 或 有 家 族 集 聚 现 象 ；n 与 用 药 剂 量 和 疗 程 无 关 ；n 在 实 验 动 物 模 型 上 常 无 法 复 制 ；n 具 有 免 疫 异 常 的 指 征 ；n 可 有 肝 外 组 织 器 官 损 害 的 表 现 。 药物性肝病发病机制及诊治14 以 下 几 点 支 持 药 物 性 肝 损 害 与 免 疫 介 导 有 关 ：n 使 用 过 某 种 药 物 后 ,出 现 发 热 、 关 节 痛 、 皮 疹 等肝 外 表 现 ；n 血 液 学 检 查 发 现 嗜 酸 性 细 胞 增 多 、 循 环 免 疫 复 合物 阳 性 、 非 器 官 特 异 性 的 自 身 抗 体 阳 性 ， 可 能 有药 物 相 关 的 自 身 抗 体 ；n 肝 组 织 学 检 查 表 现 为 嗜 酸 性 细 胞 浸 润 、 肉 芽 肿 形成 等 。 药物性肝病发病机制及诊治15 (三 ) 药 物 性 肝 损 害 的 氧 应 激 机 制n 活 性 氧 体 系 （ reactive oxygen species, ROS)就 是 各 种 活 性 分 子 状 态 氧 （ 含 氧 的 单 电 子 还 原 物 ,氧 自 由 基 ） 及 其 他 自 由 基 总 称 。 因 此 ， ROS为 原子 核 外 层 电 子 轨 道 有 单 个 不 配 对 电 子 的 原 子 团 和分 子 的 总 称 。 很 多 药 物 代 谢 中 间 体 属 活 性 氧 范 畴 。 n 线 粒 体 电 子 传 递 系 高 效 率 产 生 ATP， 也 产 生 少 量O2-， 使 其 膜 处 于 氧 应 激 状 态 。 线 粒 体 基 质 富 含Mn-SOD（ 超 氧 岐 化 酶 ） ， 使 O2- 转 化 为 H2O2 。H 2O2由 谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物 酶 还 原 为 水 而 解 毒 ，H2O2蓄 积 ， 生 成 高 活 性 的 OH， 诱 发 细 胞 伤 害 。 药物性肝病发病机制及诊治16 药物性肝病发病机制及诊治17 广 州 市 第 八 人 民 医 院 谢 敏 242例 药 物 性 肝 病 临 床 分 析 1： 抗 结 核 类 74（ 30.58%） 7： 其 他 类 11（ 4.55 ） 利 福 平 异 烟 肼 乙 胺 丁 醇 抗 风 湿 （ 芬 布 芬 ， 消 炎 痛 ） 3（ 1.24 ）2： 抗 肿 瘤 类 52（ 21.49%） 前 列 康 （ 康 恩 贝 ） 2（ 0.83 ） 环 磷 酰 胺 甲 氨 蝶 呤 心 血 管 药 （ 胺 碘 酮 ） 1（ 0.41 ） 5-氟 尿 嘧 啶 卡 铂 顺 铂 抗 震 颤 麻 痹 (多 巴 丝 肼 ) 1（ 0.41 ）3： 中 药 类 43（ 17.77%） 抗 麻 风 药 物 1（ 0.41 ） 治 疗 恶 性 肿 瘤 、 子 宫 肌 去 痛 片 (索 米 痛 片 ) 1（ 0.41 ） 瘤 、 皮 肤 病 及 用 于 排 石 及 毒 品 (海 洛 因 ) 1（ 0.41 ） 减 肥 等 的 复 方 中 药 部 分 含 麻 醉 药 物 (甲 氧 氟 烷 ) 1（ 0.41 ） 黄 药 子 及 苍 耳 子 等 8： 抗 精 神 病 类 10 （ 4.13 ）4： 抗 甲 亢 类 14（ 5.79 ） 百 忧 解 （ 氟 西 汀 ） 奋 乃 静 甲 硫 咪 唑 丙 硫 氧 嘧 啶 氯 丙 嗪 三 唑 安 定5： 降 脂 、 养 颜 类 14（ 5.79 ） 9： 抗 癫 痫 类 6（ 2.48 ） 力 平 脂 （ 非 诺 贝 特 ） 氯 贝 丁 酯 卡 马 西 平 （ 酰 胺 咪 嗪 ） 丙 戊 酸 纳 排 毒 养 颜 胶 囊 及 洛 伐 他 汀 等 10： 抗 糖 尿 病 类 4（ 1.65 ）6： 性 激 素 类 11(4.55%) 达 美 康 优 降 糖 降 糖 灵 （ 苯 乙 双 胍 ） 口 服 避 孕 药 黄 体 酮 康 力 龙 11： 抗 生 素 类 3（ 1.24 ） 司 坦 唑 醇 ） 甲 基 睾 丸 酮 氯 霉 素 罗 红 霉 素 酮 康 唑 药物性肝病发病机制及诊治18 三 、 药 物 性 肝 损 害 的 分 型 20世 纪 70年 代 已 认 识 到 药 物 可 诱 导 与 自 身免 疫 性 肝 炎 （ AIH） 极 为 相 仿 的 肝 损 伤 ， 现 已知 大 多 数 药 物 性 慢 性 肝 炎 与 AIH相 关 ， 故 不 明原 因 的 慢 性 肝 炎 应 考 虑 到 药 物 诱 导 的 AIH， 病人 所 服 用 的 任 何 药 物 均 应 怀 疑 。 慢 性 药 物 性 肝炎 分 类 应 充 分 考 虑 其 与 AIH的 相 似 性 特 点 ， 因此 参 照 了 AIH的 一 些 相 关 特 点 和 标 准 分 为 四 型 。 药物性肝病发病机制及诊治19 （ 一 ） I 型 慢 性 药 物 性 肝 炎 n 此 型 为 经 典 的 药 物 诱 导 的 慢 性 肝 炎 ， 类 似 1型 自 身 免 疫 性肝 炎 （ AIH-1） ， 现 在 的 发 病 率 相 当 低 。 此 病 亦 称 为 药 物诱 导 的 自 身 免 疫 肝 炎 1型 （ DrAIH-1） 。 其 发 病 机 制 可 能 是活 性 代 谢 物 靶 向 与 DNA和 肌 动 蛋 白 结 合 引 起 ， 而 不 是 与 CYP亚 型 结 合 。n 高 球 蛋 白 血 症 是 该 型 的 重 要 生 化 标 志 ， 氨 基 转 氨 酶 通 常 在520倍 正 常 上 限 值 ， 有 些 病 人 可 达 50倍 。 早 期 LE因 子 和ANA可 阳 性 ， 有 些 药 物 反 应 最 早 以 LE因 子 阳 性 为 特 征 ， 目前 倾 向 于 与 高 滴 度 ANA的 关 联 性 ， 伴 抗 肌 动 蛋 白 或 其 它 平滑 肌 抗 体 。 药物性肝病发病机制及诊治20 （ 二 ） 型 慢 性 药 物 性 肝 炎n 肼 屈 嗪 和 替 尼 酸 可 引 起 急 性 或 慢 性 肝 炎 ， 血 清 抗 体 主要 直 接 针 对 CYP亚 型 或 其 它 微 粒 体 蛋 白 。 血 清 学 异 常 类似 AIH-2， 亦 称 为 药 物 诱 导 的 自 身 免 疫 肝 炎 2型（ DrAIH-2） 。 AIH-2的 靶 抗 原 是 LKM1和 CYP亚 型 （ 即CYP2D6） 。n 本 型 少 见 高 -球 蛋 白 血 症 。 本 型 尚 可 由 氟 烷 和 异 烟 肼引 起 ， 急 性 肝 炎 比 慢 性 肝 炎 多 ， 还 伴 有 抗 细 胞 器 的 抗体 。 药物性肝病发病机制及诊治21 （ 三 ） 型 慢 性 药 物 性 肝 炎 该 型 有 组 织 学 上 的 慢 性 坏 死 性 炎 症 ， 但 不 伴任 何 自 身 免 疫 血 清 学 标 志 ， 属 不 典 型 慢 性 肝 炎 。部 分 服 用 同 样 药 物 的 另 一 些 病 人 有 自 身 免 疫 的 血清 学 特 征 ， 可 考 虑 为 同 一 临 床 分 类 。 临 床 表 现 往往 是 单 一 症 状 ， 仅 有 转 氨 酶 升 高 ， 肝 活 检 才 明 确诊 断 ， 或 临 床 表 现 为 明 显 的 急 性 肝 炎 ， 但 肝 活 检结 果 是 慢 性 肝 炎 。 药物性肝病发病机制及诊治22 （ 四 ） 型 慢 性 药 物 性 肝 炎 该 类 药 物 性 慢 性 肝 炎 更 多 可 能 是 慢 性 中毒 的 结 果 ， 而 不 是 慢 性 坏 死 性 炎 症 ， 代 表药 物 有 对 氨 基 乙 酰 酚 、 阿 斯 匹 林 和 硝 苯 呋海 因 等 。 药物性肝病发病机制及诊治23 n 从 以 上 分 型 可 知 ， 不 是 所 有 慢 性 药 物 性 肝 炎 者 均有 自 身 免 疫 肝 炎 的 证 据 ， 血 清 标 志 阴 性 的 病 人 可能 有 不 同 的 损 伤 机 制 。n 一 些 药 物 可 产 生 非 肝 靶 向 的 自 身 抗 体 ， 如 抗 甲 状腺 和 红 细 胞 抗 体 ， 提 示 需 要 更 好 的 诊 断 思 路 和 方法 来 获 取 AIH方 面 的 证 据 。 n 慢 性 药 物 性 肝 损 害 尚 可 有 脂 肪 变 性 、 磷 脂 沉 积 症 、肝 纤 维 化 和 肝 硬 化 等 表 现 。 药物性肝病发病机制及诊治24 药 源 性 肝 损 害 的 临 床 类 型n 医 学 科 学 国 际 组 织 委 员 会 (CIOMS)认 为 ： 如 肝功 能 异 常 持 续 时 间 不 超 过 3个 月 ， 为 “ 急 性 肝损 伤 ” ； 如 肝 功 能 异 常 持 续 时 间 超 过 3个 月 ，为 “ 慢 性 肝 损 伤 ” ；n 而 我 国 临 床 上 一 般 以 第 一 次 发 病 ， 肝 功 能 异 常持 续 半 年 以 内 的 肝 损 伤 为 急 性 ， 两 次 以 上 发 病或 肝 功 能 异 常 持 续 半 年 以 上 者 为 慢 性 。n 按 其 病 理 改 变 又 可 分 为 肝 细 胞 型 、 肝 内 淤 胆 型 、混 合 型 、 肿 瘤 型 和 胆 红 素 代 谢 障 碍 等 。 药物性肝病发病机制及诊治25 急 性 药 源 性 肝 损 害n 急 性 肝 炎 型 ： 药 物 引 起 肝 实 质 细 胞 的 损 害 或 坏死 ， 其 临 床 表 现 、 实 验 室 检 查 和 病 理 改 变 均 与急 性 病 毒 性 肝 炎 类 似 。n 急 性 脂 肪 肝 型 ： 主 要 是 药 物 引 起 肝 细 胞 的 脂 肪变 性 ， 其 临 床 表 现 类 似 妊 娠 急 性 脂 肪 肝 。 药物性肝病发病机制及诊治26 n 急 性 肝 内 淤 胆 型 ： 药 物 引 起 胆 汁 分 泌 过 程 发 生障 碍 ， 使 胆 汁 不 能 到 达 十 二 指 肠 而 返 流 入 血 液 ，临 床 上 引 起 明 显 黄 疸 。 临 床 表 现 类 似 于 病 毒 性肝 炎 的 胆 汁 淤 积 型 或 梗 阻 性 黄 疸 。n 混 合 型 ： 有 许 多 药 物 引 起 的 肝 损 害 不 易 归 类 ，病 理 上 兼 有 肝 实 质 损 害 和 胆 汁 淤 积 的 两 种 病 理改 变 。 药物性肝病发病机制及诊治27 医 学 科 学 国 际 组 织 委 员 会 (CIOMS)认 为 ：n ALT 正 常 上 限 的 2倍 以 上 可 定 为 “ 肝 损 伤 ” ，n ALT在 正 常 上 限 以 上 至 2倍 之 间 为 “ 肝 功 能 异常 ” ，n 凝 血 酶 原 时 间 延 长 超 过 50%时 为 “ 严 重 肝 损伤 ” 。 ，n 当 ALT上 升 至 正 常 上 限 2倍 以 上 时 ： ALT/ALP 5， 为 肝 细 胞 型 ALT/ALP 2， 为 肝 内 淤 胆 型 ALT和 ALP均 升 高 ， ALT/ALP在 2 5之 间 ， 为 混 合 型 药物性肝病发病机制及诊治28 慢 性 药 源 性 肝 损 害 ：n 慢 性 肝 炎 型 ： 临 床 表 现 与 病 理 改 变 均 与 肝 炎 病毒 引 起 的 慢 性 活 动 性 肝 炎 相 似 。 潜 伏 期 较 长 ，6月 2年 ， 起 病 缓 慢 ， 多 在 长 期 用 药 的 情 况 下发 生 ， 有 乏 力 、 厌 食 、 肝 区 疼 痛 、 黄 疸 等 症 状 ，可 有 肝 脏 肿 大 、 肝 掌 、 蜘 蛛 痣 等 慢 性 肝 病 的 体征 ， 及 关 节 痛 、 皮 疹 、 闭 经 、 多 毛 、 痤 疮 等 肝外 系 统 表 现 。 血 清 ALT升 高 ， 胆 红 素 升 高 ， 凝血 酶 原 时 间 延 长 ， -球 蛋 白 增 高 ， IgG、 IgM增 高 ， 此 外 尚 能 检 测 到 自 身 抗 体 。 多 数 病 人 停药 后 可 恢 复 ， 再 次 用 药 症 状 迅 速 出 现 。 药物性肝病发病机制及诊治29 n 慢 性 肝 内 淤 胆 型 ： 氯 丙 嗪 和 磺 胺 类 等 还 可 引 起慢 性 胆 汁 淤 积 ， 临 床 有 长 期 黄 疸 的 表 现 ， 肝 、脾 肿 大 ， 肝 功 能 异 常 ， 血 清 ALP和 胆 固 醇 明 显增 高 ， 结 合 性 胆 红 素 增 高 。n 慢 性 脂 肪 肝 型 ： 长 期 应 用 生 长 激 素 、 肾 上 腺 皮质 激 素 、 门 冬 酰 胺 酶 等 可 引 起 像 长 期 饮 酒 所 致的 酒 精 性 脂 肪 肝 一 样 的 病 理 改 变 和 临 床 表 现 。 药物性肝病发病机制及诊治30 n 肝 血 管 病 变 型 ： 6-巯 代 鸟 嘌 呤 和 口 服 避 孕 药 可 引起 肝 静 脉 血 栓 形 成 和 肝 静 脉 阻 塞 综 合 征 。 某 些 抗肿 瘤 药 物 可 直 接 损 伤 血 管 壁 引 起 血 管 周 围 肝 细 胞坏 死 ， 继 而 引 起 肝 小 静 脉 阻 塞 病 。n 肝 硬 化 ： 以 上 任 何 一 型 肝 损 害 长 期 持 续 发 展 均 可演 变 成 为 ： 坏 死 后 肝 硬 化 、 脂 肪 性 肝 硬 化 、 胆 汁性 肝 硬 化 或 淤 血 性 肝 硬 化 等 。 药物性肝病发病机制及诊治31 其 他n 无 症 状 性 肝 肿 大 ： 临 床 症 状 轻 ， 但 有 肝 脏 肿 大 ，轻 度 ALT和 丙 种 球 蛋 白 升 高 。 病 理 组 织 学 改 变也 很 轻 ， 仅 有 肝 细 胞 肥 大 。n 肿 瘤 型 ： 有 些 药 物 ， 如 睾 丸 酮 、 口 服 避 孕 药 可诱 发 肝 脏 良 性 和 恶 性 肿 瘤 。 影 像 学 检 查 肝 内 有占 位 性 病 变 。 药物性肝病发病机制及诊治32 常 见 可 引 起 药 物 性 肝 病 的 中 药n 一 般 性 肝 损 害 ， 如 长 期 或 超 量 服 用 姜 半 夏 、 蒲黄 、 桑 寄 生 、 山 慈 菇 等 ； 大 剂 量 使 用 天 花 粉 或注 射 剂 ,个 别 可 出 现 肝 脾 肿 大 。n 中 毒 性 肝 损 害 ， 如 超 量 服 用 川 楝 子 、 黄 药 子 、蓖 麻 子 、 雷 公 藤 煎 剂 。n 肝 病 性 黄 疸 ， 如 长 期 服 用 大 黄 或 静 脉 滴 注 四 季青 注 射 液 。n 肝 脏 肿 瘤 ， 如 土 荆 芥 、 石 菖 蒲 、 八 角 茴 香 、花 椒 、 蜂 头 茶 、 千 里 光 等 含 黄 樟 醚 ； 青 木 香 、木 通 、 硝 石 、 朱 砂 等 含 有 硝 基 化 合 物 。 药物性肝病发病机制及诊治33 临 床 表 现 及 实 验 室 检 查 n 潜 伏 期 多 有 一 定 的 潜 伏 期 。 用 药 2周 内 发 病 者占 50% 70%； 8周 内 发 病 者 达 80% 90%； 3个 月以 上 发 病 者 很 少 。n 临 床 特 点 发 热 为 早 期 症 状 ， 约 57% 75%的 患者 用 药 后 7 23天 （ 平 均 14天 ） 出 现 不 规 则 的发 热 ， 随 后 出 现 消 化 道 症 状 （ 约 60%） ， 皮 肤瘙 痒 （ 约 35% 65%） ， 黄 疸 （ 约 25% 60%） ，皮 疹 （ 约 30% 45%） ， 淤 胆 型 肝 炎 较 多 见 。 有些 药 物 不 仅 引 起 肝 脏 损 害 ， 还 可 使 胃 肠 、 肾 、胰 等 多 种 脏 器 受 损 ， 如 四 氯 化 碳 、 扑 热 息 痛 等 。 药物性肝病发病机制及诊治34 实 验 室 检 查n 肝 功 能 以 血 清 转 氨 酶 、 碱 性 磷 酸 酶 升 高 为本 病 特 点 。 其 次 是 血 清 胆 红 素 、 -谷 氨 酸 转肽 酶 、 乳 酸 脱 氢 酶 和 血 清 胆 汁 酸 浓 度 增 加 ， 血浆 白 蛋 白 减 少 ， 尿 三 胆 （ +） 等 。n 末 梢 血 象 常 有 白 细 胞 总 数 和 嗜 酸 粒 细 胞 总数 增 加 ， 后 者 增 加 10%以 上 者 约 占 15 30%。 药物性肝病发病机制及诊治35 不 同 的 药 物 引 起 肝 损 害 的 临 床 表 现 也 有 差 异n 肝 细 胞 坏 死 类 似 病 毒 性 肝 炎 。 恶 心 、 呕 吐 、 纳 差 、 黄疸 、 肝 区 疼 痛 ， 肝 大 ， ALT、 AST明 显 增 高 ， 凝 血 酶 原 时 间延 长 ； 严 重 者 可 致 暴 发 性 肝 衰 竭 。 如 异 烟 肼 、 氟 烷 和 扑 热息 痛 。n 肝 细 胞 内 脂 肪 沉 着 大 剂 量 应 用 四 环 素 可 干 扰 肝 内 蛋 白质 合 成 ， 使 极 低 密 度 脂 蛋 白 减 少 ， 肝 脏 分 泌 甘 油 三 酯 受 阻 ，使 肝 细 胞 内 脂 肪 沉 着 ， 成 为 脂 肪 小 滴 （ 微 泡 型 ） 或 脂 肪 大滴 （ 巨 泡 型 ） 。 其 临 床 表 现 类 似 妊 娠 急 性 脂 肪 肝 。n 肝 内 淤 胆 睾 丸 酮 、 氯 丙 嗪 、 壮 骨 关 节 丸 可 引 起 肝 内 淤胆 ， 临 床 表 现 类 似 于 肝 外 梗 阻 或 淤 胆 型 肝 炎 。 药物性肝病发病机制及诊治36 n 酒 精 性 肝 损 害 的 实 验 室 检 查 以 GGT升 高 为主 要 特 点 。n 联 苯 双 酯 引 起 的 肝 损 害 其 主 要 特 点 是 AST明 显 增 高 ， 这 是 其 他 药 源 性 肝 损 害 所 见不 到 的 。 药物性肝病发病机制及诊治37 四 、 药 物 性 肝 损 害 的 诊 断 长 期 以 来 ， 有 关 药 物 性 肝 病 的 诊 断 一 直 存 在 困 惑n 发 病 时 间 存 在 很 大 差 异 ， 临 床 表 现 与 用 药 的 关 系 也 常 较隐 蔽 ， 容 易 被 临 床 医 师 忽 视 。n 大 多 数 肝 脏 病 科 相 关 医 师 的 诊 断 兴 奋 点 在 常 见 的 病 毒 性肝 炎 ， 或 所 谓 的 病 因 未 定 的 病 毒 性 肝 炎 ， 甚 或 流 行 一 时的 非 甲 戊 型 肝 炎 ， 常 忽 视 药 物 性 肝 炎 的 存 在 。n 至 今 确 实 没 有 一 个 很 好 的 确 诊 方 法 和 非 常 规 范 可 靠 的 诊断 标 准 。 药物性肝病发病机制及诊治38 n 评 价 药 物 不 良 反 应 仍 存 在 很 大 争 议 ， 评 价 术 语尚 无 确 切 限 定 ， 常 用 如 符 合 （ compatibie） 、提 示 （ suggestive） 和 无 结 论 （ inconclusive）等 ， 使 其 重 复 性 差 。n 尽 管 如 此 ， 在 临 床 专 家 的 努 力 下 ， 近 20多 年 来有 关 药 物 性 肝 炎 的 诊 断 方 法 及 标 准 也 不 断 地 得到 修 正 、 演 变 和 发 展 。 药物性肝病发病机制及诊治39 n 1997年 Maria等 在 Hepatology 杂 志 上 发 表 了 改 良 的新 的 诊 断 标 准 表 。n 该 标 准 在 用 药 与 肝 损 的 时 间 关 系 、 除 外 项 目 、 肝 外 症状 和 该 药 物 致 肝 损 害 的 报 告 统 计 情 况 等 项 目 各 自 量 化评 分 ， 以 期 进 一 步 提 高 诊 断 的 准 确 性 和 可 操 作 性 (表 2)。n 此 表 简 单 易 行 ,但 对 长 潜 伏 期 、 胆 汁 淤 积 型 ， 停 药 后 演变 为 慢 性 和 死 亡 者 与 Danan评 分 表 一 级 不 符 合 达 47%，二 级 不 符 合 达 31%。 药物性肝病发病机制及诊治40 药物性肝病发病机制及诊治41 目 前 欧 美 倾 向 于 1993年 改 良 Danan评 分 表 ，在 此 基 础 上 2003年 DDW日 本 会 议 提 出 新 的 诊断 标 准 。 (表 3) 药物性肝病发病机制及诊治42 药物性肝病发病机制及诊治43 药 源 性 肝 损 害 的 诊 断 依 据n 有 药 物 暴 露 史 及 与 之 相 一 致 的 潜 伏 期 。 潜 伏 期因 药 物 肝 毒 性 种 类 而 各 异 ， 免 疫 特 异 质 性 者 多为 1 5周 ， 代 谢 特 异 质 性 者 短 则 数 周 、 数 月 ，长 则 1年 以 上 ；n 有 肝 内 淤 胆 或 肝 细 胞 损 害 的 病 理 或 临 床 表 现 ，发 病 初 期 可 伴 有 发 热 、 皮 疹 、 瘙 痒 等 过 敏 表 现 ；n 停 药 后 肝 损 害 可 有 显 著 改 善 ；n 能 排 除 酒 精 、 病 毒 等 其 他 原 因 或 疾 病 所 致 的 肝损 害 或 肝 功 能 异 常 ； 药物性肝病发病机制及诊治44 n 外 周 血 嗜 酸 性 细 胞 增 多 （ 6 ） 、 假 性 单 核细 胞 增 多 症 存 在 ；n 免 疫 学 检 查 ： 应 用 相 关 药 物 致 敏 的 巨 噬 细 胞（ 或 白 细 胞 ） 移 动 抑 制 因 子 试 验 及 或 淋 巴 细胞 转 化 试 验 阳 性 ， 与 药 源 性 肝 损 害 有 关 的 抗 胞浆 细 胞 器 自 身 抗 体 。n 药 物 敏 感 试 验 （ +） ， 或 药 物 激 发 试 验 （ +） ，即 ： 相 同 药 物 再 次 应 用 又 可 引 起 肝 损 害 。n 肝 活 组 织 检 查 ： 肝 小 叶 或 腺 泡 的 区 带 坏 死 、 微泡 脂 肪 肝 、 嗜 酸 性 白 细 胞 浸 润 、 单 纯 性 淤 胆 、破 坏 性 胆 管 病 变 、 肝 血 管 损 害 病 变 以 及 肉 芽 肿性 肝 炎 等 ； 药物性肝病发病机制及诊治45 药 物 与 肝 损 害 因 果 关 系和 药 源 性 肝 损 害 严 重 程 度 的 判 断 国 际 医 学 科 学 组 织 协 会 （ CIOMS） 于 1989年 6月12 13日 在 巴 黎 召 开 专 门 会 议 ， 议 定 的 药 物 所致 的 肝 损 害 的 评 价 标 准 。 并 对 其 肝 损 害 的 命 名做 了 详 细 的 规 定 (见 表 4， 表 5)。 药物性肝病发病机制及诊治46 表4. 急性肝细胞损伤药物副反应起始时间与因果关系 提 示 相 符 不 相 符 从 给 药 起 从 给 药 起 从 停 药 起 从 给 药 起 从 停 药 起初 次 治 疗 5 90天 5或 90天 15天 发 生 在 给 药 前 15天再 次 治 疗 1 15天 15天 15天 除 缓 慢 代 谢 的 药 物 外 药物性肝病发病机制及诊治47 表 5. 急 性 淤 胆 型 或 混 合 型 肝 损 伤 药 物 副 反 应 起 始 时 间 与 因 果 关 系 提 示 相 符 不 相 符 从 给 药 起 从 给 药 起 从 停 药 起 从 给 药 起 从 停 药 起初 次 治 疗 5 90天 5或 90天 1月 发 生 在 给 药 前 1月再 次 治 疗 1 90天 90天 1月 另 外 ， 还 要 收 集 患 者 能 排 除 非 药 源 性 肝 损 害 的 资 料 和 结 果 ， 如 酒 精 性 肝 损伤 、 病 毒 性 肝 炎 等 。 药物性肝病发病机制及诊治48 但 这 些 标 准 过 于 复 杂 ， 不 易 执 行 。 如 果 在评 价 药 源 性 肝 损 害 的 因 果 关 系 时 ， 根 据 其n 肝 损 害 发 生 的 时 间 与 用 药 的 关 系 , n 是 否 可 除 外 其 他 原 因 引 起 的 肝 损 害 和n 再 次 用 药 是 否 可 再 次 出 现 肝 损 害 ，综 合 CIOMS的 意 见 ， 进 行 打 分 ， 可 能 较 简 单 易行 (见 表 6)。 药物性肝病发病机制及诊治49 表 6. 药 源 性 肝 损 害 的 因 果 关 系 的 评 价 评 价 药 源 性 肝 损 害因 果 关 系 的 项 目 9 6 31 肝 损 害 发 生 的 时 间与 用 药 的 关 系 给 药 的5 90天 发 生（ 9 1分 ） 给 药 的 5或 90天或 停 药 20天 内 发 生（ 6 1分 ） 给 药 前 发 生（ 3 1分 ）2 是 否 可 除 外 其 他 原 因引 起 的 肝 损 害 可 除 外其 他 原 因（ 9 2分 ） 无 除 外 其 他 原 因 引 起肝 损 害 的 资 料（ 6 2分 ） 不 可 除 外 其 他 原 因引 起 的 肝 损 害（ 3 2分 ）3 再 次 用 药 是 否 可再 次 出 现 肝 损 害 可 再 次 出 现肝 损 害（ 9 3分 ） 未 再 次 给 药（ 6 3分 ） 再 次 用 药 不 出 现肝 损 害（ 3 3分 ） 33： 肯 定 ， 27 30： 很 可 能 ， 24： 可 能 ， 18 21： 可 疑 ， 15： 不 可 能 。 药物性肝病发病机制及诊治50 表 7. 肝 损 害 严 重 程 度 的 评 价肝 功 能 异 常 程 度 肝 损 害 程 度ALT、 AST或 ALP升 高 ， 在 正 常 上 限 2倍 以 下 肝 功 能 异 常ALT、 AST或 ALP 正 常 上 限 2倍 10倍或 /和 T-Bil上 升 ， 85.5 mol/L 轻 度 肝 损 害ALT、 AST或 ALP 正 常 上 限 10倍 以 上或 /和 T-Bil： 85.5 mol/L 171 mol/L 中 度 肝 损 害 肝 功 能 符 合 重 型 肝 炎 的 诊 断 指 标 重 度 肝 损 害 药物性肝病发病机制及诊治51 鉴 别 诊 断 n 甲 /戊 型 肝 炎 多 有 肝 炎 接 触 史 ， 经 常 在外 就 餐 或 出 差 史 ， 甲 /戊 型 肝 炎 在 发 病 初 期 可有 发 热 ， 一 般 3 5天 恢 复 正 常 ， 但 消 化 道 症 状加 重 ， 并 出 现 黄 疸 ；n 药 源 性 肝 损 害 一 般 先 出 现 消 化 道 症 状 ，在 出 现 肝 损 害 的 同 时 发 热 ， 并 出 伴 有 皮 疹 、 瘙痒 、 关 节 痛 等 过 敏 性 表 现 。 药物性肝病发病机制及诊治52 n 乙 /丙 型 肝 炎 多 为 隐 袭 起 病 ， 多 有 肝 病的 家 族 史 或 输 血 史 等 ； 无 用 药 史 及 药 物 过 敏 史 ；肝 炎 病 毒 学 检 查 为 阳 性 。n 自 身 免 疫 性 肝 炎 多 见 于 女 性 ， 常 伴 有 肝 外系 统 表 现 ， 血 沉 加 快 ， 血 清 球 蛋 白 明 显 升 高 ，自 身 抗 体 阳 性 ， 30 可 检 出 狼 疮 细 胞 。 药物性肝病发病机制及诊治53 n 酒 精 性 肝 炎 有 长 期 大 量 饮 酒 史 ， 多 有 酒 精性 周 围 神 经 病 性 损 害 ， 血 清 -GT明 显 升 高 ，AST/ALT升 高 ， 戒 酒 后 戒 断 反 应 明 显 ， 戒 酒 后肝 病 好 转 ；n 药 源 性 肝 损 害 有 服 药 史 ， 可 有 皮 疹 、 瘙 痒等 过 敏 性 表 现 ， 停 药 后 肝 功 能 好 转 。 药物性肝病发病机制及诊治54 是 原 有 疾 病 伴 发 的 肝 损 害 ，还 是 治 疗 药 物 引 起 的 肝 损 害 ？n 治 疗 前 无 肝 损 害 或 肝 损 害 不 明 显 ， 治 疗 后 原 发 疾 病 好转 而 出 现 肝 损 害 ， 多 考 虑 药 源 性 肝 损 害 ；n 原 发 疾 病 加 重 时 ， 多 考 虑 为 原 有 疾 病 伴 发 的 肝 损 害 。n 发 生 肝 损 害 后 ， 更 改 原 治 疗 方 案 ， 注 意 选 用 肝 损 害 较小 的 药 物 。 原 来 的 药 物 停 用 后 ， 肝 损 害 减 轻 ， 多 考 虑药 源 性 肝 损 害 ；n 停 药 后 肝 损 害 不 好 转 ， 可 能 是 原 发 病 伴 发 肝 损 害 。 药物性肝病发病机制及诊治55 五 、 治 疗（ 一 ） 停 药 最 主 要 的 是 立 即 停 用 有 关 药 物 和 可 疑 药 物 , 并 注 意 观 察 患 者 在 几 天 内 病 情 是 否 得 以 改 善 ，轻 症 病 例 在 停 用 药 物 或 脱 离 暴 露 后 肝 损 害 可 很快 好 转 ， 但 也 有 一 些 药 物 在 停 药 后 几 周 内 病 情仍 可 继 续 加 重 ， 并 需 要 数 月 的 时 间 才 能 康 复 。 药物性肝病发病机制及诊治56 （ 二 ） 加 强 支 持 疗 法 卧 床 休 息 ， 给 予 足 够 的 热 量 与 蛋 白 质 、 维生 素 类 ， 饮 食 不 佳 者 静 脉 输 注 葡 萄 糖 。 急 性 肝损 害 ， 仍 以 支 持 疗 法 为 主 ， 旨 在 维 持 内 环 境 稳定 ， 维 护 重 要 器 官 功 能 ， 促 进 肝 细 胞 再 生 。 每日 热 量 应 维 持 1500 2000kcal， 可 输 注 高 渗 糖液 配 制 的 能 量 合 剂 、 富 含 支 链 氨 基 酸 的 注 射 液 ，以 及 新 型 脂 肪 乳 剂 ， 维 持 水 、 电 解 质 、 酸 碱 平衡 。 药物性肝病发病机制及诊治57 （ 三 ） 加 速 药 物 的 排 泄 急 性 中 毒 的 患 者 ， 可 通 过 洗 胃 、 导 泻 、 活性 炭 吸 附 等 措 施 清 除 胃 肠 残 留 的 药 物 ， 还 可 通过 渗 透 性 利 尿 、 血 液 透 析 促 进 血 液 中 肝 毒 性 药物 的 清 除 。 （ 四 ） 一 般 保 肝 药 物 多 数 药 源 性 肝 损 害 的 治 疗 与 病 毒 性 肝 炎 相 同 ， 采 用 一 般 保 肝 药 物 、 维 生 素 类 药 物 、 降 酶 药 及 对 症 治 疗 等 肝 功 能 很 快 好 转 。 药物性肝病发病机制及诊治58 （ 五 ） 促 进 黄 疸 消 退 黄 疸 深 者 可 静 脉 滴 注 甘 草 酸 类 制 剂 ， 如 甘利 欣 、 强 力 宁 等 ， 该 类 药 物 具 有 类 似 皮 质 激 素的 作 用 ， 药 理 实 验 证 明 能 减 轻 四 氯 化 碳 、 硫 代乙 酰 胺 和 半 乳 糖 胺 所 致 的 急 性 肝 损 害 ， 但 很 少有 皮 质 激 素 所 致 的 严 重 不 良 反 应 。 还 可 选 用 门冬 氨 酸 钾 镁 、 茵 栀 黄 注 射 液 等 药 治 疗 。 药物性肝病发病机制及诊治59 对 药 物 所 致 的 肝 内 胆 汁 淤 积 首 选 熊 去 氧 胆 酸 （ Ursodeoxycholic acid， UDCA）n 口 服 后 ， 大 部 在 回 肠 内 竞 争 性 地 吸 收 ， 以 减 少肠 肝 循 环 池 中 疏 水 性 胆 汁 酸 的 吸 收 ；n 被 吸 收 的 UDCA， 由 肝 细 胞 摄 取 后 再 分 泌 至 胆 小管 中 ， 与 H2CO3的 氢 离 子 结 合 ， 促 进 胆 汁 分 泌 ，增 加 胆 汁 流 ， 减 少 胆 栓 形 成 ；n 血 清 中 UDCA含 量 增 加 10 20倍 ， 占 总 胆 汁 酸 盐成 分 的 40 50 ， 而 疏 水 性 胆 汁 酸 盐 的 含 量相 应 减 少 ， 从 而 减 少 胆 汁 淤 积 引 起 的 继 发 性 肝损 害 ； n 免 疫 调 节 作 用 。 药物性肝病发病机制及诊治60 （ 六 ） 促 进 肝 细 胞 再 生 急 性 肝 衰 竭 的 治 疗 原 则 基 本 上 同 暴 发 性 肝 炎 。n 促 肝 细 胞 生 长 素 能 刺 激 肝 细 胞 DNA合 成 及 促 进 其 再 生 ，200mg/d加 于 葡 萄 糖 液 内 静 脉 滴 注 。n 易 善 力 （ Essentiale） 必 需 磷 脂 （ 多 烯 磷 脂 酰 胆 碱 ，PPC） ， 可 结 合 于 肝 细 胞 膜 结 构 中 ， 对 肝 细 胞 再 生 和 重 建具 有 非 常 重 要 作 用 ， 明 显 减 轻 中 毒 性 肝 损 害 的 组 织 学 变化 及 改 善 肝 功 能 。 重 症 者 每 日 用 2 4支 (250mg/支 )， 稀释 后 缓 慢 静 脉 滴 注 ， 轻 症 者 每 日 1 2支 或 口 服 途 径 给 药 。 n 新 鲜 冻 干 血 浆 ： 重 症 病 例 可 酌 情 适 量 输 注 新 鲜 冻 干 血 浆 ，有 助 于 纠 正 凝 机 制 障 碍 。 药物性肝病发病机制及诊治61 （ 七 ） 前 列 腺 素 E（ PGE）n 近 20年 来 年 有 不 少 关 于 前 列 腺 E（ PGE） 保 护 肝 细 胞 作用 的 实 验 与 临 床 研 究 报 导 。n PGE有 E1与 E2两 种 ， 二 者 的 生 物 活 性 相 似 。 肝 实 质 细 胞并 不 生 成 PGE， 但 它 有 PGE的 受 体 ， 是 PGE的 靶 细 胞 。n 离 体 鼠 肝 细 胞 培 养 实 验 证 明 ， PGE2对 四 氯 化 碳 致 肝 细胞 损 害 有 保 护 作 用 。n 抑 制 免 疫 反 应 ； 抑 制 细 胞 毒 因 子 （ 如 四 氯 化 碳 ）的 作 用 ； 提 高 细 胞 内 cAMP水 平 ， 抑 制 磷 酸 脂 酶 活 性 ，保 护 肝 细 胞 膜 及 溶 酶 体 膜 ， 防 止 肝 细 胞 坏 死 ； 改 善肝 脏 微 循 环 。 药物性肝病发病机制及诊治62 n Sheiner在 一 组 前 瞻 性 随 机 双 盲 对 照 研 究 中 ， 观察 了 PGE1治 疗 HBV及 药 物 所 致 的 急 性 肝 衰 竭 (AHF)的 疗 效 ， 结 果 提 示 ： PGE1早 期 治 疗 有 效 ， 一 般 应用 200mg/d， 加 于 葡 萄 糖 液 内 静 滴 。n 可 引 起 发 热 及 消 化 道 反 应 ， 使 其 应 用 受 一 定 限 制 。其 确 切 机 制 有 待 进 一 步 阐 明 。n 关 于 PGE治 疗 药 源 性 肝 损 害 的 前 景 ， 有 待 积 累 更多 的 临 床 资 料 。 药物性肝病发病机制及诊治63 （ 八 ） 肾 上 腺 皮 质 激 素目 前 仍 有 争 论n 以 往 认 为 ， 肾 上 腺 皮 质 激 素 具 有 解 毒 、 抗 炎 、 利 胆 及抗 过 敏 作 用 ， 能 抑 制 其 免 疫 反 应 ， 改 善 全 身 症 状 和 肝功 能 ， 可 用 于 治 疗 药 物 引 起 的 急 性 肝 衰 竭 和 和 胆 汁 淤积 。n 近 年 来 有 人 根 据 临 床 实 践 证 明 激 素 并 不 能 缩 短 药 源 性肝 损 害 的 病 程 ， 提 高 存 活 率 ， 且 可 引 起 许 多 不 良 反 应 ，故 不 推 荐 应 用 。 n 但 对 少 数 特 殊 类 型 的 药 源 性 肝 损 害 ， 如 肉 芽 肿 性 肝 炎 、肝 紫 癜 病 ， 却 具 有 一 定 的 疗 效 。 药物性肝病发病机制及诊治64 （ 九 ） 特 殊 解 毒 剂n 药 物 经 药 酶 系 统 生 成 的 反 应 性 代 谢 物 亲 电 子 物 质 及 自 由 基 ， 均 在消 耗 细 胞 内 谷 胱 甘 肽 （ glutathione， GSH） 基 础 上 发 挥 其 肝 毒 性作 用 。n GSH是 一 种 含 巯 基 （ -SH） 的 低 分 子 量 化 合 物 ， 占 肝 细 胞 可 溶 部 分巯 基 的 90 以 上 ， 占 肝 细 胞 各 种 巯 基 （ thiols） 总 量 的 30 以 上 。n 以 两 种 形 式 存 在 于 细 胞 内 ： 还 原 型 （ GSH） 占 总 巯 基 的 95 以 上 ；氧 化 型 （ 硫 醚 谷 胱 甘 肽 ， glutathione sulfide， GSSG） ， 仅 占总 量 的 5 以 下 。 n 肝 细 胞 内 的 GSH， 依 赖 ATP的 参 与 ， 经 二 步 反 应 合 成 ， 第 1步 在 -谷 氨 酰 -半 胱 氨 酸 合 成 酶 （ -glutamyl-cysteine synthetase）作 用 下 ， 谷 氨 酸 与 半 胱 氨 酸 先 合 成 -谷 氨 酰 -半 胱 氨 酸 二 肽 ， 第二 步 是 在 GSH合 成 酶 作 用 下 ， 甘 氨 酸 残 基 与 半 胱 氨 酸 相 连 ， 最 终 形成 -谷 氨 酰 -半 胱 氨 酰 -甘 氨 酸 三 肽 ， 即 GSH。 药物性肝病发病机制及诊治65 n 半 胱 氨 酸 含 有 巯 基 ， 是 GSH的 关 键 组 成 部 分 ， 在 GSH合 成 中 起 重 要作 用 。n GSH具 有 代 谢 清 除 反 应 性 代 谢 物 的 重 要 作 用 ， 例 如 GSH与 药 物 亲 电子 中 心 结 合 时 ， 即 半 胱 氨 酸 上 的 -SH基 团 取 代 异 物 嗜 电 子 中 心 的 原子 ， 还 原 型 GSH则 变 为 氧 化 型 的 GS-。n GSH也 是 体 内 最 主 要 的 抗 氧 化 剂 ， 它 依 赖 GSH过 氧 化 物 酶 （ GSHPx）的 催 化 ， 能 代 谢 清 除 过 氧 化 氢 （ H2O2） 和 许 多 有 机 过 氧 化 氢（ ROOH） ， 终 止 自 由 基 的 连 锁 反 应 ， 防 止 肝 细 胞 膜 脂 质 过 氧 化 。n 根 据 以 上 所 述 ， GSH是 体 内 代 谢 清 除 亲 电 子 物 质 及 自 由 基 的 最 关 键成 分 ， 药 物 及 毒 物 引 起 肝 损 害 ， 都 是 在 耗 竭 GSH的 情 况 下 ， 最 终 才与 细 胞 的 大 分 子 结 合 引 起 肝 损 害 。 因 此 促 进 体 内 GSH的 合 成 或 提 供外 源 性 的 GSH， 将 可 阻 断 或 减 轻 药 物 的 致 肝 损 害 作 用 。 目 前 有 两 种 特 殊 解 毒 剂 已 用 于 临 床 。 药物性肝病发病机制及诊治66 （ 1 ） 外 源 性 N - 乙 酰 半 胱 氨 酸 （ 痰 易 净 ， acetylsysteine） ： 补 充 外 源 性 的 N-乙 酰 半 胱 氨 基 ，可 促 进 GSH的 合 成 ， 但 应 掌 握 补 充 时 机 ， 愈 早 愈 好 ， 例如 摄 入 ACM者 以 10小 时 内 补 充 治 疗 效 果 最 好 ， 可 明 显 降低 死 亡 率 。 剂 量 和 用 法 ： 150mg/kg加 入 250ml葡 萄 糖 液内 15 30分 钟 滴 完 ； 然 后 以 50mg/kg加 入 500ml葡 萄 糖液 内 ， 4小 时 内 滴 完 ， 再 以 100mg/kg加 入 1000ml葡 萄 糖液 内 16小 时 内 滴 完 ， 20小 时 总 剂 量 为 300mg/kg左 右 。口 服 剂 量 ： 初 次 剂 量 140mg/kg， 维 持 量 70mg/kg， 每 日4次 。 扑 热 息 痛 中 毒 性 肝 损 害 可 用 N-乙 酰 半 胱 胺 酸 治 疗 。 药物性肝病发病机制及诊治67 （ 2） 外 源 性 GSH： 补 充 外 源 性 GSH， 以 防 止 细胞 内 GSH的 耗 竭 ， 从 而 保 护 肝 细 胞 ， 并 与 反 应性 代 谢 物 结 合 ， 促 进 其 从 尿 中 排 泄 ， 从 而 减 轻肝 毒 性 。 常