同型半胱氨酸的临床应用课件_2

同型半胱氨酸临床应用,许泼实,河南省人民医院,NH,2,OH,HS,O,Clinical Application of Homocysteine,同型半胱氨酸临床应用许泼实NH2 OHHS O Clinic,内容提纲,认识历史,1,HCY,及其代谢,2,致病,机制,3,检测方法,4,内容提纲认识历史1HCY及其代谢2致病机制3检测方法4,同型半胱氨酸的认识历史,1933,年美国麻省总医院急诊室，,Butz,和,du Vigneaud,论及,Hcy -,一个,8,岁的小患者，颈动脉粥样硬致脑梗塞；,32,年后，麻省总医院儿科，,Carson,和,Neil -,一名,9,岁爱尔兰血统的小姑娘；,-,智力障碍，视力障碍，同型半胱氨酸尿症；,HCY,代谢过程中关键酶之一缺陷 胱硫醚,-,-,合成酶,(Cystathionine-,-,Synthase,，,CBS),同型半胱氨酸的认识历史1933年美国麻省总医院急诊室，But,Kilmer Mc Cully,：,Hcy,理论的先驱,哈佛大学教授,Kilmer McCully,博士，,1969,年；,报道了,1,例出生,35d,婴儿死于血浆中,Hcy,过高，因 患基因缺陷导致维生素,B,代谢障碍，尸检发现，该婴儿动脉已存在严重粥样硬化性损伤；,首次提出：动脉粥样硬化和,Hcy,相关，可直接作 用于动脉组织造成损害；,不为学术界接受，被迫离开哈佛；,1995,年，诺贝尔化学奖。,Kilmer Mc Cully：Hcy理论的先驱哈佛大学教授,Homocystinuria,下腔静脉栓塞造成的静脉扩张,Dilated veins in a homocystinuric patient with thrombosis of the inferior vena cava,Homocystinuria下腔静脉栓塞造成的静脉扩张,Hcy,研究曾经很长时间被忽视,药商愿意投入较多经费研究胆固醇；,许多实验室认为血中,tHcy,浓度,8-20,mol/L,为 正常值，而事实上许多研究表明,tHcy,浓度,15,mol/L,已经使心脏病发作、中风、外周 血管疾病及静脉栓塞的危险性显著增加。,Hcy研究曾经很长时间被忽视药商愿意投入较多经费研究胆固醇；,何谓同型半胱氨酸？,一种含巯基,(SH),的氨基酸,甲硫氨酸（,Methionine,）的中间代谢物,血中存在形式：还原型,HCY,，,1%,双硫,HCY,，,HCY-SS-HCY,，,5-10%,混合双硫,HCY,：,Hcy-SS-Cys,，,5-10%,蛋白质结合二硫化,HCY,，,75-90%,通常测定血中总同型半胱氨酸含量,(tHCY),正常人血浆中,tHCY,小于,13mol/L,代谢途径损坏或由肾排泄不畅时，会累积而释放至血液中,何谓同型半胱氨酸？一种含巯基(SH)的氨基酸,健康人群血,Hcy,浓度,Frequency%,Serum Homocysteine Concentration(,mol/L),17.0,健康人群血Hcy浓度Frequency%Serum Hom,同型半胱氨酸的代谢过程,同型半胱氨酸的代谢过程,HS,NH2,OH,O,Homocysteine,NH2,OH,O,S,CH3,蛋氨酸,+5-MethylTHF/,甜菜碱,蛋氨酸合成酶,+Vit B12,叶酸胆碱,蛋氨酸腺苷转移酶,NH2,OH,O,S,CH3,Adenosyl,SAM,：,腺苷蛋氨酸,甲基转移酶,OH,O,S,Adenosyl,NH2,SAH,：,腺苷同型半胱氨酸,SAH,腺苷转移酶,Adenosyl,OH,O,S,NH2,NH2,O,OH,Cystathionine,胱硫醚,CBS,：,胱硫醚,-,-,合成酶,H3C-CH2-COCO2H,酮丁酸,OH,O,HS,NH2,半胱氨酸,ATP,+Serine,Vit B6,胱硫醚酶,Vit B6,同型半胱氨酸两条代谢途径,HS NH2 OHO Homocysteine NH2 OH,影响血同型半胱氨酸的因素,遗传因素,-,胱硫醚,合成酶缺陷,Cystathionine Synthase Deficiency -5,10 METHF,缺陷或部分缺陷,-,亚甲基四氢叶酸还原酶,(MTHFR),基因多态性,营养因素,-,叶酸，,VitB12,，,VitB6,生理和临床因素,-,年龄，性别，雌激素,-,肾功能障碍,-,药物影响：,nitric oxide,，,methotrexate,，,isoniacid,penicillamine,，,epileptic drugs,影响血同型半胱氨酸的因素遗传因素 -胱硫,影响血同型半胱氨酸的因素,其他因素,-,吸烟,-,敌意,紧张,-,低甲状腺素,-,器官移植,-,过度摄入没有过滤的咖啡,影响血同型半胱氨酸的因素其他因素 -吸烟,HCY,致病机理,-,损伤血管壁导致血管阻塞,损伤血管内皮细胞，增强凝血功能,促进血管平滑肌增殖,其活化形式可促进血小板的激活,同型半胱氨酸巯基内酯（,Homocystein Thiolactone,）,干扰谷胱甘肽的合成,自发氧化，刺激,LDL,氧化,影响体内的转甲基化反应，有基因毒及细胞毒作用,HCY致病机理-损伤血管壁导致血管阻塞损伤血管内皮细胞,心脑血管疾病,糖尿病,肾病,中风,老年性痴呆，血管性痴呆,静脉栓塞,习惯性流产,同型半胱氨酸升高相关疾病,心脑血管疾病同型半胱氨酸升高相关疾病,妊娠并发症：流产、先兆子痫、早产、新生儿体重低及某些新生儿缺陷，神经管缺陷,骨质疏松，骨折,老视,肿瘤,同型半胱氨酸升高相关疾病,神经管缺陷,，,Neural Tube Defects,NTDs,妊娠并发症：流产、先兆子痫、早产、新生儿体重低及某些新生儿缺,Hcy,水平每升高,5mol/L,与,心脑血管疾病危险度的关系,相关疾病,性别,危险度,(95%CI),冠状动脉疾病,男,1.6(1.4-1.7),脑血管疾病,男,/,女,1.8(1.4-2.3),外周血管疾病,男,/,女,6.8(2.9-15.8),Boushey et at,JAMA.1995,Hcy水平每升高5mol/L与相关疾病性别危险度(95%C,Mortality in coronary artery disease patients vs.plasma tHcy at base line,Nygrd et al,1997,Mortality in coronary artery d,心血管疾病的危险性,其他危险因素,Graham IM et al.JAMA.1997;277:1775-1781.,心血管疾病的危险性其他危险因素Graham IM et al,tHcy,水平可预测高血压病人的死亡,独立预测左心室射血分数,(LVEF),和高血压病人死亡,;,一组,936,名高危病人，平均随访,4.5,年；,回归分析显示，,tHcy,是,LVEF,降低最强的预测因子,(,p,=0.001),，超过了,2,型糖尿病和吸烟；,降低,LVEF,的机制还需要进一步研究。,Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:115-121,tHcy水平可预测高血压病人的死亡独立预测左心室射血分数(L,HHcy,是充血性心力衰竭的危险因素,弗雷明汉心脏研究中心，,2491,例病人,8,年的随访研究,美国医学会杂志,，,2003-3,在没有,MI,病史的成人中，血浆同型半胱氨酸浓度增高与 以后发作充血性心力衰竭（,CHF,）呈独立性明显相关。,控制已知的,CHF,危险因素后分析显示，血浆同型半胱氨 酸水平与,CHF,相关危险度：女性,1.93,，男性,1.84,。,MI:,心肌梗塞,(Myocardial Infarction),CHF:,充血性心力衰竭,(Congestive Heart Failure),HHcy是充血性心力衰竭的危险因素弗雷明汉心脏研究中心，2,同型半胱氨酸与,VD,1092,例非痴呆病例样本的随访研究,VD,是因脑疾病所致智能和认知功能障碍的临床综合征,血浆,Hcy,增高是患痴呆的强烈、独立危险因子,可能的机制 刺激血管平滑肌细胞过度增殖 激活,N-,甲基,-D-,天门冬氨酸受体导致海马部神经元死亡,血管性痴呆,(Vascular Dementia,VD),同型半胱氨酸与VD1092例非痴呆病例样本的随访研究血管性痴,同型半胱氨酸与血液高凝相关,损伤血管内皮细胞：内皮细胞丢失 内膜增厚 平滑肌细胞增生,激活凝血系统，并消耗抗凝血、纤溶系统,血管内皮的广泛损伤使,AT-,生成障碍,同型半胱氨酸与血液高凝相关损伤血管内皮细胞：,高,HCY,新的潜在肿瘤标志物,许多恶性肿瘤细胞是蛋氨酸依赖性的,反应肿瘤细胞的活性 肿瘤细胞的快速增生率,早期标志物和监测复发的敏感标记,高HCY新的潜在肿瘤标志物许多恶性肿瘤细胞是蛋氨酸依赖性的,高同型半胱氨酸易导致骨折,美国，“弗莱明汉研究（,Framingham Study,）”荷兰，“鹿特丹研究（,Rotterdam Study,）”和“阿姆斯特丹纵向加龄研究,Longitudinal Aging Study Amsterdam”,1999,名年龄在,59,91,岁之间近,20,年的追踪数据,骨折风险指标“骨密度”与血中同型半胱氨酸含量无关,老年人骨折中,19%,是由血中同型半胱氨酸含量高引起,同型半胱氨酸能阻碍骨胶原形成网状结构,2004,年,5,月,13,日,新英格兰医学（,NEJM,）,高同型半胱氨酸易导致骨折美国，“弗莱明汉研究（Framin,同型半胱氨酸增高与男性猝死有关,87,例冠状动脉血栓症男性的尸检资料,与男性不可预料的猝死有关，并且不依赖于年龄和其他危险因素,合并糖尿病者尤为明显,华盛顿全军病理研究院的,RenuVirmani,博士,同型半胱氨酸增高与男性猝死有关87例冠状动脉血栓症男性的尸检,减少,HCY,可防冠状动脉再狭窄,205,名成功实施冠状动脉成形术患者的分组试验,研究人员发现用叶酸、维生素,B12,、维生素,B6,治疗的 患者，血清中的同型半胱氨酸明显减少，而且冠状 动脉狭窄的速度也明显减缓。,减少HCY可防冠状动脉再狭窄205名成功实施冠状动脉成形术患,同型半胱氨酸抑制血管新生,内皮源性一氧化氮,(Endothelium Derived Nitric Oxide,EDNO),HH,抑制血管新生的可能机制：导致内皮细胞损伤和,EDNO,形成减少 减弱细胞内抗氧化酶对过氧化物的解毒能力 直接抑制了内皮细胞的增生和迁移,同型半胱氨酸抑制血管新生内皮源性一氧化氮,同型半胱氨酸具有胚胎毒性,我国每隔,40,秒钟就会有一个缺陷儿出生,出生缺陷病因复杂，机理未清，出生后干预有心无力,围孕期补充叶酸或含叶酸的维生素复合剂可降低胎儿神经管缺陷发生率,同型半胱氨酸与优生优育,同型半胱氨酸具有胚胎毒性同型半胱氨酸与优生优育,同型胱氨酸尿症对小儿智力有影响吗？,胱硫酶缺乏,甲基转移酶缺乏,四氢叶酸还原酶缺乏,遗传病，小儿出生后,4,天即可查尿检查确诊,早期治疗：限制蛋氨酸的摄入和应用大剂量维生素,B6,同型胱氨酸尿症对小儿智力有影响吗？胱硫酶缺乏,防治高同型半胱氨酸血症新策略,胱硫酶缺乏,甲基转移酶缺乏,四氢叶酸还原酶缺乏,遗传病，小儿出生后,4,天即可查尿检查确诊,早期治疗：限制蛋氨酸的摄入和应用大剂量维生素,B6,防治高同型半胱氨酸血症新策略 胱硫酶缺乏,同型半胱氨酸检测,高压液相（HPLC）,酶标法（ELISA）,荧光偏振免疫法（,FPIA,）,离子色谱法,毛细电泳法,蛋氨酸负荷,(PML),试验,同型半胱氨酸检测高压液相（HPLC）,标本采集,红细胞是产生,Hcy,的主要场所,血清中的,Hcy,比血浆高,血液样品收集后立即放置冰浴中或在,1,小时之内分离血浆,酶免法使样本中所有形式,HCY,转为,SAH,，所测为总,Hcy,标本采集红细胞是产生Hcy的主要场所,正常值范围,成人空腹血浆总,Hcy,水平正常范围为,