性早熟的临床诊断及治疗课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,*,性早熟的,临床诊断,及治疗,（附病例解读）,华中科技大学同济医学院,附属同济医院儿科教研室 林汉华,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,1,性早熟的临床诊断及治疗（附病例解读）华中科技大学同济医学院,性早熟是指性发育启动年龄显著提前,（较正常儿童性发育年龄提前二个标准差以上）,女孩,8,岁前，男孩,9,岁（或,10,岁）前出,现第二性征的发育。,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,2,性早熟是指性发育启动年龄显著提前,青春发育年龄提前的年代趋势,初潮年龄,19,世纪,20,世纪中期,美国和西欧 从,17,岁提前至,14,岁,北欧,0.3,岁,/10,年，法国,0.17,岁,/10,年,20,世纪中期之后，增势减缓，有的反而后移。,美国,0.14,岁,/10,年，法、德、俄国,0.12,岁,/10,年,英国 ,0.14,岁,/10,年，瑞士 ,0.12,岁,/10,年,但东欧、中国仍有提前趋势，其中关系最大的与,BMI,相关，提示,发育与营养,的关系。,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,3,青春发育年龄提前的年代趋势初潮年龄,2000,年，中国平均初潮年龄（汉族）城市为,13.08,岁,乡村为,13.43,岁,上海：,0.5,岁,/10,年,天津：,0.42,0.72,岁,/10,年,广州：,1959,2000,年（,40,年间）从,14.38,岁提前至,12.33,岁,前,25,年,0.61,岁,/10,年,后,15,年提前趋势锐降至,0.12,岁,/10,年,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,4,2000年，中国平均初潮年龄（汉族）城市为13.08岁上海：,乳房发育年龄,乳房发育年龄与初潮提前趋势不完全一致,美国,34,个州,3,12,岁女孩的国家调查（,PROS,）,白人 平均,9.96,1.82,岁 ,2SD,年龄,6.3,岁,黑人 平均,8.87,1.93,岁 ,2SD,年龄,5,岁,上海,2001,年调查,平均,10.2,1.8,岁 ,2SD,年龄,6.6,岁,对女孩性早熟界介年龄（,8,岁）的经典标准提出,挑战。,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,5,乳房发育年龄 乳房发育年龄与初潮提前趋势不完全一致美国,性早熟诊断界定年龄的争议,美国弗吉尼亚公共事业大学医学院,Kaptowtz,教授,1999,年提出修改建议：,白人女孩,7,岁前，黑人女孩,6,岁前呈现第二性征（乳房,/,阴毛）视为早发育。,白人女孩,7,8,岁，黑人女孩,6,8,岁发育，有以下情况需进一步随访和评估：骨龄超过年龄,2,年，预测,FAH,低于靶身高,2SD,或低于,150,厘米，伴有,CNS,症状。,男孩早熟年龄仍定为,9,岁，因器质性病变多，需详细评估。,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,6,性早熟诊断界定年龄的争议美国弗吉尼亚公共事业大学医学院K,对第一条争议较多,是否适合其他西方国家？,是否适合世界其他国家？,乳房发育年龄提前与初潮年龄的分离,刺激乳房发育的因素可以是外周的，不一定代,表下丘脑垂体卵巢轴的成熟。,女孩,6,8,岁发育并非都是“良性”,Midyett 2003,年,212,例第二性征早现女孩（,6,8,岁），,其中,26,例（,12.3,）有内分泌疾病。,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,7,对第一条争议较多性早熟的临床诊断及治疗林汉华7,一、下丘脑,垂体,性腺轴（,HPG,轴）的功能,下丘脑促性腺素释放激素,GnRH,促滤泡生成素,FSH,垂体促性腺激素（,Gn,）,促黄体激素,LH,卵巢雌二醇（,E2,）、孕激素（,P,）,或,睾丸睾丸酮（,T,）,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,8,一、下丘脑垂体性腺轴（HPG轴）的功能 下丘脑促,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,9,性早熟的临床诊断及治疗林汉华9,二、青春期的发动,青春期前小儿的,HPG,轴对性激素的敏感性较高，少量性激素已足以通过负反馈使,Gn,的释放处于较低的水平，,HPG,轴处于静止期。,临近青春发育期，敏感性降低，性激素的负反馈作用随之减弱，下丘脑,GnRH,分泌开始增加。,HPG,轴功能发动的迟早与种族、营养代谢和心理状况等有关。相关的代谢信号有胰岛素生长因子,-I,（,IGF-I,）、转化上皮因子、瘦素（,leptin,）和兴奋性氨基酸，青春期发动是,GnRH,神经元呈多种细胞因子网络性激活的结果。,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,10,二、青春期的发动青春期前小儿的HPG轴对性激素的敏感性较高，,初潮的出现与必要的体重（脂肪含量）相关；,生殖中枢弓状核有,Leptin,受体,mRNA,的高度表达；,子宫卵巢亦有,Leptin,受体,mRNA,的高度表达；,动物实验表明：正常鼠,Leptin,灌注可促进青春期,发育；,Leptin,刺激离体大鼠下丘脑可释放,GnRH,，垂体,释放,FSH,和,LH,。,Leptin,可能是青春期发育的启动因子,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,11,Leptin可能是青春期发育的启动因子性早熟的临床诊断及治疗,GH,IGF,1,轴对卵巢功能有促进作用,GHIGF,1,卵泡增大,IGF,1,可能是青春期发动的代谢信号,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,12,IGF1可能是青春期发动的代谢信号性早熟的临床诊,青春发育启动的关键基因,GPR,54,该基因定位于,19,号染色体,GPR,54,基因缺陷家系原发性性腺发育,不全（沙特阿拉伯）,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,13,青春发育启动的关键基因GPR54 该基因定位于19号染,三、性早熟的分类和病因,真性性早熟 中枢性性早熟（,CPP,）或,GnRH,依赖性性早熟,假性性早熟 外周性性早熟或非,GnRH,依赖性性早熟,部分性性早熟或不完全性性早熟,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,14,三、性早熟的分类和病因真性性早熟 中枢性性早熟（CP,真性（,GnRH,依赖性、中枢性）性早熟,1,、特发性,2,、中枢神经系统异常,感染、损伤（外伤、手术、化疗）,肿瘤（星形细胞瘤、胶质瘤）,先天畸形（脑积水、中隔神经发育不良、错构瘤、鞍上囊肿等）,3,、特殊疾病：先天性甲低等,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,15,真性（GnRH依赖性、中枢性）性早熟1、特发性性早熟的临床诊,假性（非,GnRH,依赖性、外周性）性早熟,1,、性腺肿瘤（卵巢、睾丸肿瘤）,2,、肾上腺肿瘤,3,、先天性肾上腺皮质增生,4,、外源性雌激素（误服避孕药、外用药）,5,、特殊疾病：,McCune-Albight,综合征（多发性骨纤维发育异常,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,16,假性（非GnRH依赖性、外周性）性早熟1、性腺肿瘤（卵巢、睾,部分性（不完全性）性早熟,单纯性乳房早发育：,非进行性，多发生于,6m2,岁，有“小青春期”一说。,单纯性阴毛早发育：,又称单纯性肾上腺早发育。,单纯性月经早现：,确切病因不明，可以是,MAS,综合征和儿童期甲低发生性早熟的首发症状,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,17,部分性（不完全性）性早熟单纯性乳房早发育：性早熟的临床诊断及,四、性早熟的诊断,（,一）临床表现：,CPP,的性发育遵循正常的规律；,女孩：卵巢小滤泡,乳房发育,阴毛、,外生殖器发育,初潮、腋毛；,男孩：睾丸增大,阴囊变大,阴茎增,长、增粗，阴毛,遗精、腋毛；,身高和体重增长加速，骨骼成熟过快和,骨骺提前融合。,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,18,四、性早熟的诊断（一）临床表现：性早熟的临床诊断及治疗林汉华,（二）相关的检查,1,、骨龄,2,、影像学检查,女孩盆腔,B,超：多个滤泡直径,4mm,，,提示卵巢已开始发育；,CT,或,MRI,检查：,对年龄较小或发育进展快的女孩以及性早熟的男孩均需进行下 丘脑、垂体,MRI,检查。,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,19,（二）相关的检查性早熟的临床诊断及治疗林汉华19,3,、,HPG,轴激素检查,LH,、,FSH,的测定：,LH,水平增高是,CPP,的重要诊断依据，需用超敏感的免疫化学发光法（,ICMAS,）测定。,LH,在,0.1 0.3 IU/L,提示进入青春期。,GnRH,激发试验：仍是,CPP,诊断的重要手段，,GnRH 2.53,g,/,kg+NS 2ml,静脉注射（戈拉瑞林,100ug/,支）,0,30,60,分钟测,LH,FSH,LH,峰值,15 IU/L,（女），或,25 IU/L,（男），,LH/FSH,0.7,或峰值,/,基值,3,时，其性腺轴功能已经启动。,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,20,3、HPG轴激素检查性早熟的临床诊断及治疗林汉华20,4,、肾上腺皮质激素测定,皮质醇,尿,17-OH,，,17-KS,血,17-OHP,等,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,21,4、肾上腺皮质激素测定性早熟的临床诊断及治疗林,五、性早熟的治疗,真性性早熟的治疗,ICPP,的治疗,目的：改善成人最终身向；控制和减缓第二性征的成熟度和速度；预防初潮早现；恢复相应年龄应有的心理行为。,药物：甲孕酮：一般,1030 mg/d,；,GnRH,类似物（,GnRHa,）：天然的,GnRH,第,6,位上的,L-,甘氨酸用另一氨基酸人工置换（如色氨酸、丝氨酸或亮氨酸），剂量,5060,g,/kg,，,每,4,周一次。,对生长速率，联合使用,r-hGH,：刺激,GH-IGF,轴的活性，促进生长。,r-hGH,推荐剂量：,0.15-0.20 IU/kg.d,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,22,五、性早熟的治疗真性性早熟的治疗性早熟的临床诊断及治疗林汉华,的临床应用,药物曲谱瑞林（达菲林、达必佳）,D-,色氨酸,亮丙瑞林（抑那通）,D-,亮氨酸,剂量,30kg,3.75mg,肌肉注射或皮下注射，每,4W,一次,30kg,1.87mg,肌肉注射或皮下注射，每,4W,一次,首剂加倍 首剂,100ug/kg,，,2W,后重复,60-80ug/kg,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,23,的临床应用性早熟的临床诊断及治疗林汉华23,目前尚有,3,个月缓释剂,亮丙瑞林、曲谱瑞林：,剂量,11.25mg,肌肉注射 每,3m,一次,另 戈舍瑞林,D-,丝氨酸,剂量,10.8mg,皮下埋植 每,3m,一次,12,个月缓释剂,组氨瑞林,50mg,皮下埋植 每,12m,一次,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,24,目前尚有3个月缓释剂 性早熟的临床诊断及治疗林汉华24,疗程：,疗程与改善成人身高疗效正相关,2,年的疗程可使成人,Ht,提高,5cm,左右,目前主张 女孩,BA12.012.5,岁,男孩,BA13.013.5,岁 时停药,或,BA=CA,对于开始治疗时年龄较小者,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,25,疗程：性早熟的临床诊断及治疗林汉华25,疗效：,能有效改善,CPP,的成人身高,637,例,CPP,女童,Meta,分析：,75%,的,CPP,达遗传靶身高范围；中山一院报道：,96.6%,（,30,个月）达遗传靶身高。,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,26,疗效：性早熟的临床诊断及治疗林汉华26,不良反应,一过性,HPGA,轴兴奋，首剂后可发生撤退性阴道出血；,头痛、潮热，持续短，不影响治疗；,骨矿物质密度（,BMD,）减少或不变。,安全性,不会导致体质量增加，不增加多囊卵巢综合征的发生；,停药后,HPGA,轴功能恢复，月经于停药后,224,个月出现。,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,27,不良反应性早熟的临床诊断及治疗林汉华27,GH,与,GnRHa,联合治疗（一）,GnRHa,临床应用结果,其使垂体促性腺激素分泌得到有效抑制，从而使性早熟临床症状得到控制。,由于性激素水平降低，生长速率亦随之降低，防止了骨骺过早愈合。,由于其使性激素水平降低，同时可能存在,GH,IGF,I,轴的抑制。部分患者生长速率下降，其结果使最终身高仍得不到满意的改善。,性早熟的临床诊断及治疗林汉华,28,GH 与GnRHa联合治疗（一）GnRHa临床应用结果