电离辐射的诱发恶性肿瘤效应课件

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,电离辐射的诱发恶性肿瘤效应,电离辐射的诱发恶性肿瘤效应,继发性恶性肿瘤和放射相关癌的发生,RIC,研究的困难,RIC,的生物学基础,RIC,的遗传学背景,RIC,的相关因素,电离辐射诱发的癌肿,电离辐射诱发的肉瘤辐射,致癌危险性的对策,继发性恶性肿瘤和放射相关癌的发生,SMN second malignant neoplasm,RIC radiation-Induced carcinogenesis,radiation-induced cancer,Stanford,医学中心,Boston,联合治疗中心,IA-IIIA HD,R,C,15-20,年追踪,死于,HD 41%-45%,心血管疾病12%-16%,SMN 26%-29%,SMN second malignant neoplasm,流行病学证据,临床证据,照射后25年中，,SMN,的发生几率为2.6%-12.1%,乳腺癌放射治疗后对侧乳房,RIC RR,青春期女性,HD，MF，RIC,乳腺癌,RR 75,肺非目的性照射后 10年，同侧,RIC,肺癌,RR 8.1,15,年，对侧,RIC,肺癌,RR 2.8,Stanford 1507,例,HD 15,年，,SMN 17.6,3.1%,其中实体瘤,SMN 13.2,3.1%,流行病学证据,电离辐射是一种弱致癌性因素,诱导发生,SMN,的潜伏期很长,白血病 4-9年,皮肤癌25年,头颈部癌20-25年,甲状腺癌超过15年,乳腺癌15年,软组织肉瘤10-20年,RIC,研究的困难,电离辐射是一种弱致癌性因素RIC研究的困难,对较自然发生率稍高一些的,RIC,危险度推测的相对性,生存状态中同时存在的其他致癌,因素使,RIC,长期观测复杂化,患者基因型可能存在的先天遗传,学缺陷和疗后机体免疫状态不同程度的改变成为,RIC,研究的重要背景,对较自然发生率稍高一些的RIC,肿瘤患者生理病理状态中同时存在的其他异常和合并症可能掩盖了,SMN,的表现。,影响,RIC,危险度的宿主及物理因素很多，但所知不多。,回顾性研究普遍存在有方法学上的缺欠，结论相对纷纭。,肿瘤患者生理病理状态中同时存在的其他异常和合并症可能掩盖了,RIC,的生物学基础,RIC,的发生是一个多因素、多步骤的复杂转化过程,功能表现性突变,gain of function mutation,功能丧失性突变,loss of function mutation,RIC,机制主要是抑制子的失能,RIC的生物学基础RIC的发生是一个多因素、多步骤的复杂转化,电离辐射可能通过,LOH,而成为,RIC,的促发因素,LOH,提示癌症发生的一种区域易感性,放射诱发,LOH,wtp53,乳腺上皮细胞，照射2,Gy/,次,15次,p53,表达(),DNA,序列检验,等位基因丧失,LOH,细胞发生恶性转化,移植上述细胞于小鼠，100%诱发肿瘤,电离辐射可能通过LOH而成为RIC的促发因素,RIC,机制可理解为低几率诱导转化效应和高几率细胞杀灭效应复合的结果,C3H/10T1/2,细胞，1.5,Gy,照射,剂量的分割和延时，导致转化的几率的上升,RIC机制可理解为低几率诱导转化效应和高几率细胞杀灭效应复合,RIC,的遗传学背景,某种意义上来说，基因型的遗传学缺,陷与,RIC,的发生有更重要的相关性,遗传学缺陷导致肿瘤高危发生的易感性,PIDS,恶性肿瘤几率15%-25%,AIDS 16000,例肾移植患者资料,NHL 32,倍 肝胆癌 30.4倍,膀胱癌 5.5倍宫颈癌 4.7倍,肺癌 2.4倍,RIC的遗传学背景 某种意义上来说，基因型的遗传学缺,Kinlen,报告 肾移植,NHL RR 58.6(,尤,CNS),鳞癌23,恶性黑色素瘤8,基底细胞癌1.2,Kinlen报告 肾移植,遗传学缺陷导致,SMN,发生率的上升,美国多所医疗中心 视网膜母细胞瘤,(,RB)SMN5,年,累积发生率,非遗传型,RB 5.0,3.0%,遗传型,RB51.0,6.2%,曾放射治疗者58.3,8.9%,未放射治疗者26.5,10.7%,遗传学缺陷导致SMN发生率的上升,Hawkins,报告 儿童肿瘤放射治疗后,存活者累积骨肉瘤的发生率,遗传型,RB,患儿 7.2%,非,RB,儿童肿瘤 0.5%,9170例儿童肿瘤治疗后存活20年,累积骨,SMN,发生率 2.8,RB,患儿 14.1,Ewing,肉瘤 22.1,Hawkins报告 儿童肿瘤放射治疗后,遗传易感性基因致体细胞突变,隐性癌症基因,乳腺癌,BRCA-1 BRCA-2,结肠癌,MSH-1 MSH-2,APC DCC,恶性黑色素瘤,CDK2,肾细胞癌,RCC,遗传易感性基因致体细胞突变,肿瘤相关基因遗传缺陷的沿续传递,乳腺癌家族携带突变,BRCA-1(,定位17,q21),70,岁时乳腺癌累积危险度85%,遗传型,RB(40%)，,常染色体隐性遗传，携带,RB,基因(定位13,q14,1),缺失或突变,Wilms,瘤儿童，携带有11,p13(WT1),和11,p15,基因突变,Li,报告 疗后 20年 累积,SMN,几率 6,6%,Breslow,报告15年后 累积,SMN,发生率1.6%,肿瘤相关基因遗传缺陷的沿续传递,RIC,的相关因素,Fry,推测每照射一个,cGy,剂量,可能使,RIC,潜在发生,RIC,危险的相关因素,宿主因素,辐射物理因素,同期暴露的其他致癌因素,RIC的相关因素Fry推测每照射一个cGy剂量,宿主因素,年龄,儿童或青少年肿瘤，成功治疗25年存活者,累积,SMN,发生率为2.6%-12.1%,年龄因素的生物学含义,：机体组织和器官需要顺应机体不同生理发育阶段的内分泌环境而进行增殖和分化，但也因此成为相应组织发生转化和癌变在不同阶段差异性的依据。,宿主因素年龄,RIC,乳腺癌的,RR,随受到照射时年龄的上升而下降,从青春期到30岁年龄段,女性,HD,患者放射治疗后,有最高,RIC,乳腺癌发生的危险性,Bhatia,报告 483例,1,6岁女性,HD，,RT,Chemo,.,SMN,乳腺癌,RR 10,岁 1,10-16岁 6.7,RIC乳腺癌的RR,Hancock.885,例,15,岁,RR 136,30,岁,RR0.7,Aisenberg,女性,HD,19,岁,RR 56,20-29,岁 7.0,30岁 0.9,Swerdlow.2085,例,RIC,乳腺癌,RR 2.5,其中,25,岁者 14.4,Hancock.885例 15岁 RR 13,性别,RIC,有相似的病理类型分布和危险度,Parker,头颈部照射后,RIC,的分布，59为男性,基因型,已发生过一个癌症的患者有更高于普,通人群再患同一种癌或另一恶性肿瘤的可能性,Buiatti,追踪19252例肺、胃、乳腺、结直肠癌患者，463例(2.4%)发生了另一恶性肿瘤,组织体积,RIC,最常见的组织型为软组织肉瘤,性别 RIC有相似的病理类型分布和危险度,照射后时间的延续,HD,治疗后发生,RIC,乳腺癌的平均时间为15（4-20）年,Hancock,女性,HD,照射后，,RIC,乳腺癌,追踪,15年,RR 2.0,15,年,RR 13.6,照射后时间的延续,宿主同时暴露于其他致癌因素,Hancock HD,放射治疗,RIC,乳腺癌,RR 0.8,加用,MOPP,化疗者,RR 6.3,肺非目的性照射后10年,RIC,肺癌,RR 8.1,其中吸烟者,16.6,不吸烟者 6.7,宿主同时暴露于其他致癌因素,放射物理因素,总照射剂量 低,LET,射线,低剂量水平 相应于高危,RIC,随总剂量的增加，射线的杀灭效应趋于主导,Boice 41109,例乳腺癌 放射后4年,对侧,RIC,乳腺癌几率 2.7,照射量 2,Gy RR 1.54,4Gy RR 2.35,放射物理因素总照射剂量 低LET射线,女性,HD，MF,照射，,RIC,乳腺癌危险度,Tinger,报告,40,Gy RR 2.6,40Gy RR 6.2,Bhatia,报告20-40,Gy,相对于,20,Gy,RR 5.9,女性HD，MF照射，RIC乳腺癌危险度,照射的剂量方式,低,LET,射线,剂量的分割和延时，使,RIC,的危险度下降 但很低剂量时，,RIC,诱导效应上升,高,LET,射线,剂量的分割和延时使,RIC,危险度上升,照射的剂量方式,剂量率,低,LET,射线,NCRP,辐射率由 112,cGy/hr.,降到1.75,cGy/hr.,RIC,效应曲线的斜率逐步下降,高,LET,射线,剂量率效应不明显,剂量率,剂量体积和剂量分布,放射线质,不同质射线与,RIC,效应相应的,RBE,尚未建立,剂量体积和剂量分布,电离辐射诱发的癌肿,几乎可致各种受照射组织发生转化,几乎可诱导发生各种类型的肿瘤,最常见的是结缔组织肉瘤,上皮型以乳腺癌和肺癌常见,RIC,实体肿瘤的几率为,RIC,白血病的5倍,RIC,较同型自然发生的肿瘤具有更高的致死性,电离辐射诱发的癌肿 几乎可致各种受照射组织发生转化,某些特征表现,自然发生乳腺癌,RIC,乳腺癌,位于中央区 20%40%-50%,同期两侧罹病0.3%-3.0%21%,异期双侧罹病7%-12%29%,某些特征表现,头颈部照射后,RIC,潜伏期10-25年，照射剂量可以很低(2-6,Gy),Seydel 1464,例,RIC,几率 1.6%,Parker 2151,例,SMN,危险度 2.5/年,1000人,Boysen 714,例,SMN,几率11.3%,相对危险度2.4,Lawson,喉部照射后，,RIC,几率 10%,脑组织照射后，常见,RIC,脑脊膜瘤和高分级,星形细胞瘤,头颈部照射后RIC 潜伏期10-25年，照射剂量可以很低(2,睾丸恶性肿瘤疗后追踪,可发生食道、肺、结直肠、膀胱等多种,SMN,Glanzmann,报告，发生率5.5%,Moller,其中 白血病2.4,软组织肉瘤3.0,睾丸恶性肿瘤疗后追踪可发生食道、肺、结直肠、膀胱等多种SMN,骨髓受到低于失活剂量的照射可致恶性转化,潜伏期,10年，10年后,RR,下降，15年回复常态,Storm,报告，放射相关,ANLL RR 3.5,Curtis,报告，放射相关,ANLL RR 2.4,SMN,白血病的发生，,化疗是更强的诱发因素,Swerdlow,报告,HD,治疗相关白血病,RR 16.0,其中仅接受放射治疗,RR 2.5,骨髓受到低于失活剂量的照射可致恶性转化,HD,疗后,SMN,的发生,Swerdlow 2846,例，疗后15年,SMN,发生率，儿童9，成人11-12,RR,其中 结肠 3.2 肺3.8,甲状腺9.4 骨15.2,Tucker 1507,例，疗后15年,SMN,发生率 17.6,3.1%,其中 实体肿瘤 13.2,3.1%,白血病 10年 3.3,0.6%,NHL15,年 1.6,0.7%,HD疗后SMN的发生 Swerdlow 2846例，疗后1,乳腺癌治疗后对侧,RIC,乳腺癌的危险性,文献报告，,Lavey,无转移乳腺癌 疗后10年资料,ARRR,S407,例8.74.2,S+C226,例1.71.1,S+R140,例,3.32.1,S+R+C308,例,1.40.5,乳腺癌治疗后对侧RIC乳腺癌的危险性 文献报告，,电离辐射诱发的肉瘤,RAS radiation-associated sarcoma,RIS radiation-induced sarcoma,PRS postradiation sarcoma,RIS,发生的年龄域很宽 (3-81岁),RIS,的发生率，一般报告,1%,儿童肿瘤疗后25年,SMN,累积发生率 12%,其中接受过放射治疗者 17%,Storm 19470,例原位癌，24970例宫颈癌,30年,SMN,几率 64/年,10000人，,RR 1.9,电离辐射