[精选]新版GMP-生产设备确认验证(PPT59页)36297

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,生产设备确认验证,原国家食品药品监督管理局药品认证管理中心,梁 之 江,主任药师,三 要 素,硬件,软件,人,硬件,:,厂房、设备；,软件：生产方法、管理办法；,人：系统的操作者，起着决,定性的作用,。,GMP 10,版与,98,版的不同,98,版共,14,章，共计,88,条，有,8,个,附录,（无菌制剂、非无菌制剂、原料药、生,物制品、放射性药品、中药制剂和医用氧）,；,10,版共,14,章，共计,313,条，有,5,个附录,（无菌药物、原料药、生物制品、血,液制品和中药制剂）,。,GMP 10,版的一些新内容,1.,洁净室（区）的净化级别为,A,、,B,、,C,和,D,，,取消了,30,万级；,2.,洁净室（区）的净化程度要求提供静态数,据，但生产中要求,动态监测,；,3.,增加了,设计确认,，设计确认应当证明厂房、,设施、设备的设计符合预定用途和本规范,要求；,GMP 10,版的一些新内容,4. A,级高风险操作区，单向流系统在其工作,区域必须均匀送风，风速为,0.36-0.54m/s,（指导值）；,5.,洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区,之间的压差应当,不低于,10,帕斯卡,；,6.,纯化水可采用循环，注射用水可采用,70,以上保温循环。,GMP 10,版的一些新内容,在质量控制与质量保证部分引入或明确,了如下,新概念,：,（,1,）产品放行责任人；,（,2,）质量风险管理；,（,3,）设计确认 ；,（,4,）变更控制；,（,5,）偏差处理 ；,GMP 10,版的一些新内容,（,6,）纠正和预防措施（,CAPA,） ；,（,7,）超标结果调查（,OOS,）；,（,8,）供应商审计和批准 ；,（,9,）产品质量回顾分析；,（,10,）持续稳定性考察计划。,GMP 10,版的一些新内容,第十四章 附则中增加了有关术语的注解,98,版 共,11,项,10,版 共,42,项,GMP 10,版的一些新内容,第七章 确认与验证,98,版,验证,计,4,条，即,第,57,、,58,、,59,、,60,条；,10,版,确认与验证,计,12,条，即,第,138,至,149,条。,验 证 与 确 认,1.,验证与确认的定义：,证明任何程序、生产过程、设备、物料、,活动或系统确实能达到预期结果的,有文件,证明的一系列活动,它涉及到,GMP,的各个要,素。,通过验证要证明在药品生产和质量管理,中与其有关的机构与人员、厂房与设施、,设备、物料、卫生、文件、生产工艺、质,量控制方法等是否达到了,预期的目的,。,验 证 与 确 认,10,版,更加明确了验证与确认含义,即,:,确认,:,证明厂房、设施、设备能正确,运行并可达到预期结果的一系,列活动。,验证,:,证明任何操作规程（或方法）、,生产工艺或系统能够达到预期,结果的一系列活动。,验 证 与 确 认,2.,验证工作的重要性,:,a.,验证工作是药品生产质量管理规范的重,要组成部分,是生产质量管理治本的必要,基础,;,b.,验证工作是,质量保证的一种手段,质量保,证靠,“,验证,”,实现对,GMP,的承诺。,验 证 与 确 认,c.,生产中有关操作的,有效地控制关键要,素,;,d.,为确保产品质量始终如一地达到预期,效果，对关键生产工艺及操作规程要,做,定期再验证,，即验证不是一次性的,行为。,验 证 与 确 认,3.,验证工作的内容,:,a.,空气净化系统；,工艺用水系统；,生产工艺及其变更；,设备清洗；,主要原辅材料变更。,b.,无菌药品生产过程验证内容增加：,灭菌设备；,药液滤过及灌封（分装）系统。,验 证 与 确 认,4.,验证工作的方式,:,a.,对设备设施等验证,:,*,予确认,( DQ ),予确认，也即设计确认，是对订购设备,技术指标,(,包括一切仪器、设备与检测设,施,),适用性的审查,及,对供应商的选定,。,验 证 与 确 认,*,安装确认,（,IQ,）,安装确认，证实主要安装是,按照设计目的,进行,的。,*,运行确认,（,OQ,）,运行确认证实安装的每个装置,能按照预定,的要求操作。,*,性能确认,（,PQ,）,性能确认通常指,模拟生产试验,。,验 证 与 确 认,b.,工艺验证应当证明一个生产工艺按照规,定的工艺参数能够持续生产出符合预定,用途和注册要求的产品。,*,前验证,：正式投产前的质量活动，,是指新产品、新处方、新工艺、新设备,在该工艺正式投入使用前必须完成并达,到设定要求的验证。,验 证 与 确 认,工艺验证的前验证也适用于如下方面工作的,要求：,* 有特殊质量要求的产品；,* 靠生产控制及成品检验不能保证重现,性的工艺或过程；,* 产品的重要生产工艺或过程；,* 靠历史资料难以进行回顾性验证的工,艺和过程。,验 证 与 确 认,*,同步验证,:,生产中,在某项工艺运行的同时进行的验证,。,从实际运行过程中获得的数据作为文件的依,据，以证明某项工艺达到了预定要求的活动。,该方式使用于对所验证的产品工艺有一定,的经验，其检验方法、取样、监控措施等较,成熟。,该方法可用于非无菌产品生产工艺的验证，,可同前验证相结合进行。,验 证 与 确 认,*,回顾性验证,：,回顾性验证是指以历史数据的统计分析,为基础，证实正常生产的工艺条件等的适应,性。,通常用于非无菌产品生产工艺的验证。,用以往积累的生产、检验和其他有关历史资,料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程来,证明控制条件的有效性。,验 证 与 确 认,*,再验证,：,对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及,设备、系统或物料在生产一定周期后进行的重,复。一项工艺、一个过程、一个系统、一个设,备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后,进行的验证，证实已验证的状态没有发生飘移。,关键工序需要定期进行再验证。,强制性、改变性和定期再验证。,验证工作的基本程序,1,、建立由各有关部门组成的验证小组，,验证小组由主管验证工作的企业负责,人领导。,2,、由各有关部门如技术、生产、质控、,基建部门或验证小组提出验证项目，,验证负责人批准后立项。,验证工作的基本程序,3.,验证项目确定后，由验证小组提出验证方案，,内容为验证目的、要求、质量标准、实施的条,件、测试方法及时间安排等，验证方案由验证,负责人签署批准。,4.,验证方案批准后，验证小组组织实施，并负,责收集、整理数据，起草阶段性和最终结论,文件，上报审批。,验证工作的基本程序,5.,审批验证报告,验证小组组长根据各小组成员分工,写出的验证报告草案，经分析研究，,写出正式验证报告，由验证负责人签,署批准生效。,6.,发放验证证书。,验证工作的基本程序,注：验证结果的临时性批准,在验证书面报告审批的过程中，只要,验证实验已,完成,，且,结果正常,，验证负责,人可临时批准已验证的生产过程及产品投,入生产。,因验证需要而处于待验的产品，也可,按验证结果决定可否出厂。,设 备 验 证,1.,设备验证应注意的几个问题：,*,设备验证应纳入制药企业,整个验证计划中,；,*,对不同设备应详细地,制定不同阶段的验证,方案,；,*,根据设备的特性，,制定再验证周期,；,*,设备大修后，对影响产品质量的,关键部位,进行再验证,；,*,验证文件及记录作为验证档案，,归档保存,。,设 备 验 证,2.,设备验证的作用,验证是用文字证明一台设备或一项工艺，,能,高度可靠,并,始终如一,地生产出具有某种,预,定质量的产品,。,制药设备的验证，提供了工艺能高度可,靠地生产出符合质量标准的药品的保证。,设 备 验 证,3.,制药设备（又称制药装备）验证的内容：,原料药机械及设备；,制药机械及设备（片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、,大输液剂、水针剂、粉针剂、软胶囊剂、液,剂、霜剂、栓剂、滴眼剂、中药制丸机等）；,制药工艺用水系统设备；,药品检验设备；,药用包装机械设备；,与制药设备连用的计算机系统； 等等。,设 备 验 证,4.,什么是,关键设备,?,在制药生产工艺中，与,药物直接接触,或者,对产品质量形成潜在影响,的设备，应视为关,键设备；,制药工艺用水设备,是制药工艺的重要组成,部分及必要的技术支撑，也应视为关键设备。,设 备 验 证,5.,设备验证是指对生产设备的设计、选,型、安装及运行的正确性以及工艺适应,性的测试和评估，证实该设备能达到设,计要求及规定的技术指标。,设备验证的程序包括：,预验证、安装验证、运行验证、性能验证,设 备 验 证,6.,设备的,予确认,（,DQ,）,a.,范围,:,设计选型、性能参数选定、技术文件等。,b.,对供应商的选择,:,*,供应商有提供此类设备的经验,;,*,供应商财政稳定,;,*,供应商具有安装保险、培训及试车保障；,*,供应商的信誉；,*,供应商提供技术培训的水平；,设 备 验 证,*,供应商所在地具有设备性能的测试条件；,*,供应商提供测试保障及试车资料；,*,确认用户需求和设备生产环境；,*,同类设备在其他厂家使用的经验；,*,保证交货期；,*,对成本进行分析；,*,对,规范,的熟悉情况。,设 备 验 证,7.,设备的,安装确认,（,IQ,）,安装确认是个连续过程，按照安装规范完,成安装，包括所有与动力设施的永久连接。,每台设备的安装能证明所有文件的使用性，,包括图纸、备品、备件、仪表校正方法及自行,编写的,SOP,等。,设 备 验 证,设备安装确认的范围,*,所安装设备的外观检查；,*,测试的步骤、文件、参考资料；,*,安装合格的标准；,*,证明其安装符合安装规范。,注：新设备的安装确认需在工艺验证前,完成,设 备 验 证,8.,设备的,运行确认,( OQ ),通过,记录及文件,证实设备有能力在规定的限,定和误差范围内运行,并收集设备使用操作状况、,报告及审查验证测试的数据。,以文字形式记录,已确认的设备在运行中的所,有技术参数、合格的标准、符合批准的设计文,件、制造商提出的规范及生产要求，并能正常,运行。,设 备 验 证,设备运行确认的范围,*,所有关键的制药设备,必须成功地完成,设备运行确认；,*,新设备的运行确认也必须生产工艺验,证前以及与设备联接的计算机验证前,完成。,设 备 验 证,9.,设备的,性能确认,( PQ ),设备性能确认是经过设备安装确认后,的负载运行，是在符合,药典,的相应标准,及,规范,要求所开展的工作，,是从设,计、制造到使用的最为重要的工作,。,设 备 验 证,设备性能确认要达到的要求：,*,在模拟生产运行（安慰剂或实物）中观察运行,质量、设备功能的适应性、连续性和可靠性；,*,检查实物运行时的产品质量，确认各项性能,参数的符合性；,*,检查设备质量保证和安全保护功能的可靠性；,*,观察设备的维护情况，操作是否灵活及是否具,有安全性能；,*,观察设备清洗功能使用情况 等。,设 备 验 证 示 例,旋转式压片机验证,1,、验证项目名称：,旋转式压片机,设备验证。,2,、验证目的：,通过对旋转式压片机设备的安装、,性能的确认，作出该设备能适应工艺,的评估。,旋转式压片机验证,3,、设备验证,a,予确认,：对照设备说明书，考查该设,备的主要性能参数是否适合生产工艺、,维修及清洗等要求。,予确认的主要考虑因素：,设备性能如速度、装量范围等； 符合,GMP,要求的材,质；便于清洗的结构； 设备零件、计量仪表的通用性和,标准化程度； 合格的供应商。,旋转式压片机验证,予确认：设备验证的确认内容：,装配质量、整机装配情况、产品包装、,包装箱及箱内物品。,b.,安装确认,：包括计量和性能参数的确,认，确定该设备在规定的限度和承受能力,下能正常持续运行。,旋转式压片机验证,安装确认的主要考虑因素：,设备的规程是否符合设计要求； 设计上计量仪表的,准确性和精确度； 设备安装的地点； 设备与提供的工,程服务系统是否匹配。,安装确认的内容：,机器安装情况；环境情况；空气洁净度；辅助设施,配套情况；机器调试情况；物料流量、压力、充填、片,厚、速度调节装置；机器空运转试验；空运转状况；仪,器仪表工作状况。,旋转式压片机验证,c.,运行确认,:,在完成设备安装确认后,根据草拟的标准操作,规程对设备的每一部分及整体进行足够的空载试,验,来确保该设备能在要求范围内准确运行并达,到规定的技术指标,。,运行确认的主要考虑因素：,标准操作规程草案的适用性；设备运行参数的波动性；,仪表的可靠性（确认前后各进行一次校验）；设备运行的,稳定性。,旋转式压片机验证,运行确认的主要内容：,性能指标；最大工作压片力；最大压片直径、产量；最大片剂厚度；最高转速不低于额定转速的,95%,；轴承,在传动中的升温；空载噪音；液压系统；片剂成品指标、,外观、厚度、硬度；片重差异；电器安全指标；电器系统,绝缘电阻、耐压试验、接地电阻；调节装置的性能；物料,流量调节装置；压力、充填、片厚、速度调节装置；安全,保护装置性能；压力、电流过载保护装置；故障报警装,置；压片工作室状况；技术、工艺文件；技术图纸等。,旋转式压片机验证,d.,性能确认：,在运行试验稳定的情况下，对资料汇总、,分析后，报请有关领导审批同意，进行性能确认。,用空白颗粒模拟实际生产情况进行试车。,性能确认的主要考虑因素：,*,进一步确认运行确认过程中考虑的因素；,*,对产品物理外观质量的影响，如片面、重量差异、颜,色均匀度等；,*,对产品内在质量的影响，如溶出度（或释放速率含量、,含量均匀度等。,旋转式压片机验证,性能确认的主要内容：,片剂质量、外观、厚度、硬度；片重差异；,运行质量；吸粉质量；充填质量；运转质量；,操作质量；维护保养情况；清洗情况；装拆情,况；保养情况。,小容量注射剂的设备验证,注射剂,是注解注入人体的一种制剂，对质,量有特殊要求，除应具有制剂的一般要求外，,还必须符合如下要求：,1,、无菌；,2,、无热原；,3,、澄明度；,4,、安全性；,5,、渗透性；,6,、,pH,值；,7,、稳定性。,小容量注射剂的设备验证,小容量注射剂设备验证：,对于新设备要从订购到正式使用与其他剂型,的设备一样分为予确认、安装确认、 运行确认,和性能确认四个阶段。,对于原有设备的再验证或经过检修更换部件,后的仅需运行确认和性能确认，其重点是性能,确认。,小容量注射剂的设备验证,小容量注射剂 常用的主要设备有：,洗瓶机、过滤器、灌封机和灭菌设备。,在进行生产工艺验证前，必须首先进,行设备验证，以保证生产正常进行，从,而保证产品的质量。,小容量注射剂的设备验证,洗瓶系统验证的主要内容：,*,洗瓶水的澄明度（微粒检查）是否符合注射,用水的澄明度的要求；,*,压缩空气的尘埃微粒及润滑油是否符合,A/B,级洁净级别的要求；,*,干燥箱或隧道式烘箱空载、负载热分布及热,穿透试验是否达到生产要求；,*,安瓿玻璃瓶灌封注射用水振摇后得到的水样，,检查澄明度及无菌情况是否符合要求,。,小容量注射剂的设备验证,过滤器验证的主要内容：,*,滤棒孔径大小及滤速；,*,垂熔玻璃滤器孔径大小；,*,微孔薄膜滤器的发泡点（压力保持,试验）及微生物挑战试验（生物指,示剂试验）。,小容量注射剂的设备验证,灌封机系统验证的主要内容：,*,灌封机药液灌装量差异是否符合要,求？灌装速度应符合生产要求，且,无溅壁现象；,*,惰性气体纯度在,99.9%,以上；,*,安瓿空间充惰性气体后，残氧量应,达到设计要求。,小容量注射剂的设备验证,灭菌设备验证的主要内容：,*,予确认,：装量多少、灭菌过程中腔室,不同位置的升温情况、温度,记录系统的灵敏度和可靠性。,小容量注射剂的设备验证,灭菌设备验证的主要内容：,*,安装确认,：安装条件是否符合生产厂商的要求；,环境是否符合,GMP,的要求；电源、真空系统、压,缩空气检漏系统是否与设备匹配；各种附件和,备品的规格型号是否核对登记并符合使用要求；,计量仪表是否经过校验（测温元件及记录仪必,须校验）；非关键仪表是否有适当说明；使用,说明和维修说明书是否按规定归档。,小容量注射剂的设备验证,灭菌设备验证的主要内容：,*,运行确认,：按操作规程操作时运行,正常；真空系统、压缩空气系统是,否存在跑冒滴漏现象；饱和蒸汽通,道管路、排气管应畅通去阻；灭菌,柜运行所需的各种操作规程已制定,或已有草案。,小容量注射剂的设备验证,灭菌设备验证的主要内容：,*,性能确认,：热分布试验；,热穿透试验。,验证报告：,上述各项工作结束后，将得,到的数据和记录进行整理，,对确认的内容进行评价，得,出验证结论。,谢 谢,