左西孟旦的临床应用-课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,正性肌力药物新进展,左西孟旦注射液的临床应用,正性肌力药物新进展,主要内容,急性心衰治疗现状,左西孟旦的作用机制,左西孟旦的循证证据,左西孟旦应用注意事项,主要内容 急性心衰治疗现状,冠心病,高血压,心肌病,糖尿病、,瓣膜疾病,Dyspnea, edema,dysfunction of,kidney,心血管疾病的严重并发症,What causes heart failure?,其他病因：肥胖、心律失常、高盐饮食、族史、酗酒、滥用药、治疗不及时,随着社会的老龄化和急性心肌梗死死亡率的减低，心衰的患病率日益增长。,全球心衰患者的数量已高达,2250,万，仍以每年,200万,的速度递增，我国成年人心衰的患病率为0.9%，目前3574岁成年人中仍约有,400万,的心衰患者,冠心病 Dysp,Framingham Heart Study in Atlas of Heart Diseases,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,生存率 (%),心衰诊断后时间（年）,心衰心血管病的杀手,心衰患者生存率,女性（n = 230）,男性（n = 237,）,0 2 4 6 8 10,5年存活率与恶性肿瘤相仿,Framingham Heart Study in Atl,中国心衰死亡率居高不下,15.4%,年死亡率（%）,8.2%,12.3%,中国心血管病杂志 2007年12月第35卷第12期,中国心衰死亡率居高不下15.4%年死亡率（%）8.2%12.,急性心力衰竭是心衰患者死亡的主要原因,中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期,所有其他因素,41%,急性心力衰竭,59%,我国心衰住院率只占同期心血管病的20，但病死率却占40，其中59的心衰患者死于急性心力衰竭,急性心力衰竭是心衰患者死亡的主要原因中国心血管病研究200,急性心衰常危及生命，必须紧急施救和治疗，各国,重视急性心衰的原因不言而喻,2005年欧洲心脏病学会（ESC）首次颁布了急性心,衰的防治指南,随后发表的AHA/ACC心衰指南中也包含了急性心衰,的内容（2008年、2009年）,2010年中国发布了急性心力衰竭的诊断和治疗指南,急性心衰诊断和治疗指南,急性心力衰竭诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志，2010，38:195,急性心衰常危及生命，必须紧急施救和治疗，各国急性心衰诊断,急性心衰治疗的首要目标,ACEP2007与ESC2008指南共同指出,急性心衰的抢救与治疗首先要达到的即刻目标,改善症状、稳定血液动力学状况,Ann Emerg Med. 2007. 49: 627-669.,European Heart Journal (2008) 29, 23882442,.,ACEP：美国急诊医师学会 ESC：欧洲心脏病学会,改善症状,改善工作能力,提高生活质量,提高生存率,急性心衰治疗的首要目标ACEP2007与ESC2008指南,急性心衰治疗方案,急性心衰,吸氧,吗啡,血管扩张剂,快速利尿,ESC2008心衰指南,EHJ (2008) 29, 23882442,正性肌力药物,急性心衰治疗方案急性心衰吸氧血管扩张剂快速利尿ESC2008,传统正性肌力药物存在的问题,洋地黄类,多巴胺,多巴酚丁胺,磷酸二酯酶抑制剂,安全范围小,不能提高远期生存率,不能改善心室舒张功能,急性心衰使用，极易耐受,不能长期用药,易诱发恶性心律失常，,长期应用死亡率增加,抑制Na,+,-k,+,-ATP酶,激活腺苷环化酶,抑制磷酸二酯酶,传统正性肌力药物存在的问题洋地黄类多巴胺磷酸二酯酶抑制剂安全,收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白,调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白(Tn),钙离子：在兴奋的电信号转化为机械收缩的过程中发挥中介作用,ATP：能量来源,正常心肌收缩和舒张的分子基础,肌球蛋白,肌动蛋白,原肌球蛋白,肌钙蛋白,正常心肌收缩和舒张的分子基础肌球蛋白肌动蛋白原肌球蛋白肌钙蛋,肌球,蛋白,肌动蛋白,原肌球蛋白,肌钙蛋白,肌钙蛋白的调节作用,肌动蛋白,肌球肌动蛋白原肌球蛋白肌钙蛋白肌钙蛋白的调节作用肌动蛋白,正常心肌兴奋-收缩偶联,Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网-肌肉舒张,正常心肌兴奋-收缩偶联Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下,洋地黄,受体激动剂,磷酸二酯酶抑,制剂,洋地黄受体激动剂,G,s,腺苷酸环化酶,+,L-型 Ca,2+,通道,Ca,2+,外膜,内膜,ATP,cAMP,PKA,+,+, -受体激动剂,与G蛋白耦联,受体被激动剂,受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A 磷酸化过程增强，使与磷酸化相关的离子通道构型改变，离子通道通透性增强，Ca+,内流增加,磷酸二酯酶抑制剂,Gs腺苷酸环化酶+L-型 Ca2+通道Ca2+外膜内膜,Ca,2+,内流增加的结局,Ca,2+,内流增加,增加死亡率,增加心肌耗氧,诱发恶性心律失常,影响心肌舒张,Ca2+内流增加的结局Ca2+增加死亡率增加心肌耗氧诱发恶性,DIG研究（1997年）,DIG研究（1997年）,受体被激动剂,受体被激动剂,磷酸二酯酶抑制剂,磷酸二酯酶抑制剂,Ca,2+,增敏剂,提高Ca2+与肌钙蛋白的亲和力。型钙增敏剂通过直接作用或变构调节提高Ca2+与肌钙蛋白C的亲和力，增加心肌收缩力,Ca2+增敏剂提高Ca2+与肌钙蛋白的亲和力。型钙增敏剂通,左西孟旦（悦文）,国外商品名：Simdax,左西孟旦（悦文）国外商品名：Simdax,主要内容,急性心衰治疗现状,左西孟旦的作用机制,左西孟旦的循证证据,左西孟旦应用注意事项,主要内容 急性心衰治疗现状,Ca,2+,增敏作用-增加心肌收缩力,ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张,轻度抑制磷酸二酯酶作用,左西孟旦的作用机制,急性心力衰竭诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志，2010，38:195,Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力左西孟旦的作用机制急性心力,左西孟旦机制-Ca,2+,增敏作用,左西孟旦直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端结合，加Tnc与,Ca,2+,复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力,左西孟旦机制-Ca2+增敏作用左西孟旦直接与肌动蛋白上的肌,当收缩期细胞内,Ca,2+,浓度升高时, 此药与cTnC结合,而当,舒张期,Ca,2+,浓度下降时,药物从cTnC上解离下来,即所谓,“选择性收缩期,Ca,2+,增敏作用”,因此其在增加心肌收缩力,的同时,不影响舒张功能,增加心肌收缩力的同时不影响细胞内,Ca,2+,浓度，因此，,左西孟旦不引起因,细胞内,Ca,2+,超载导致的心律失常,不需要增加细胞内,Ca,2+,转运能，因而,不引起心肌耗氧量,增加和交感神经激活,左西孟旦Ca,2+,增敏作用为Ca,2+,浓度依赖性,当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时, 此药与cTnC结合,而,13例患者,在严重心衰患者左西孟旦改善血流动力学不激活交感神经,13例患者在严重心衰患者左西孟旦改善血流动力学不激活交感神经,13例心衰患者，比较基线,和用药后48小时各项指标,左西孟旦12ug/kg，10分钟,内静推；0.1ug/kg/min，,24小时,患者基线资料,13例心衰患者，比较基线患者基线资料,微神经电图（Microneurography）,微神经电图（Microneurography）,左西孟旦对交感神经活性的影响,心率血压乘积,BNP,肌肉交感活性,左室射血分数,左西孟旦对交感神经活性的影响心率血压乘积BNP肌肉交感活性左,Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力,ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张,轻度抑制磷酸二酯酶作用,左西孟旦的作用,Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力左西孟旦的作用,左西孟旦扩张血管的机制,ATP敏感性K通道开放,左西孟旦能够扩张冠状血管、肺血管、脑血管等许多组,织血管，降低,肺动脉压、肺毛细血管楔压、总外周血管,阻力，,尽管对其机制进行了广泛的研究，但是仍未明确,目前认为可能的主要机制是激活了血管平滑肌和小阻力,血管的ATP敏感性K通道,ATP敏感性K通道开放使细胞膜超级化，抑制钙离子内,流，同时激活钠钙交换体将钙排出，使得细胞内钙减,少，导致血管扩张,左西孟旦扩张血管的机制 左西孟旦能够扩张冠状血管、肺血管、脑,ATP敏感性钾通道分类,细胞膜上的 K,ATP,(sarcolemmal K,ATP,channel, sK,ATP,),线粒体膜上的K,ATP,(mitochondrial K,ATP,mitoK,ATP,),ATP敏感性钾通道分类 细胞膜上的 KATP (sa,血管平滑肌细胞膜K,ATP,通道开放，K,+,外流，使膜电位低于90mv，静息膜电位加大，呈超极化状态,细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外Ca,2+,内流减少,同时又通过Na,+,-Ca,2+,交换机制促进细胞内Ca,2+,外流，增加细胞膜内侧面储池中膜结合的Ca,2+,增加,最终使细胞内Ca,2+,浓度降低，致使血管平滑肌松弛,细胞膜上的 K,ATP,Controlled hypotension drugs,Qin Bangyong 2007,5,细胞膜上的 KATPControlled hypot,K,ATP,其对微血管的扩张作用逐级增强，,左西孟旦扩张心外膜冠状动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降低冠脉循环阻力，,这是,K,ATP,左独特的作用,硝酸酯类：小血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需的酶,钙拮抗剂：微血管上缺乏L型钙通道，主要为T型钙通道,细胞膜上的 K,ATP,KATP其对微血管的扩张作用逐级增强，左西孟旦扩张心外膜冠状,左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用,左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用,研究方法,10例冠心病患者进行左、右心导管检查,左西孟旦24ug/kg 10分钟内静脉注射,定量冠脉造影,基线和用药30分钟后检测冠脉血流（冠脉内多普,勒导丝）、血流动力学和超声心动图,研究方法 10例冠心病患者进行左、右心导管检查,超声心动图指标改变,左室射血分数增加20%，收缩期室壁应力减低48%,超声心动图指标改变左室射血分数增加20%，收缩期室壁应力减低,血流动力学改变,心率增加,主动脉压降低,肺毛压减低37%,心搏量增加9%,血管阻力减低18%,血流动力学改变心率增加,冠脉血流增加45%,冠脉阻力减低36%,冠脉内径增加10%-11%,对冠脉的影响,心肌氧摄取减低9%,冠脉血流增加45%冠脉阻力减低36%冠脉内径增加10%-11,ATP敏感性钾通道分类,细胞膜上的 K,ATP,(sarcolemmal K,ATP,channel, sK,ATP,),线粒体膜上的K,ATP,(mitochondrial K,ATP,mitoK,ATP,),ATP敏感性钾通道分类 细胞膜上的 KATP,线粒体的功能,通过激活呼吸链产生,ATP，,细,胞生命活动所,需能量80%由,线粒体提供，因此被称之为,能量加工厂,调节细胞凋亡,通过储存钙调节钙离子浓,度，降低线粒体内钙超载，,保护心肌细胞,线粒体的功能通过激活呼吸链产生ATP，细,心肌缺血预处理样的保护作用,抑制心肌细胞凋亡,线粒体,K,ATP,通道开放具有心肌保护作用,心肌缺血预处理样的保护作用线粒体KATP通道开放具有心肌保护,左西孟旦可激活线粒体KATP通道，使线粒体内膜对K+通透性增加，线粒体上KATP电流增加，可防止线粒体基质挛缩和膜间隙扩张，促进线粒体基质膨胀。线粒体基质膨胀可刺激电子转换、脂肪酸氧化及增加ATP的合成，从而改善细胞的氧化代谢，抵抗心肌缺血/再灌注损伤。左西孟旦可通过开放KATP通道，预防钙超载，稳定细胞膜和线粒体膜结构，减少氧自由基的产生,姜慧芳，连燕虹，方军，张永强，高春霖，吕国义,心脑血管病防治，2009年10月9卷5期,左西孟旦可激活线粒体KATP通道，使线粒体内膜对K+通透性增,左西孟旦的临床应用-课件,Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力,ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张,轻度抑制磷酸二酯酶作用,左西孟旦的作用,Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力左西孟旦的作用,左西孟旦机制-抑制磷酸二酯酶,左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶（主要是磷酸二酯酶 III）,的活性，产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用：使cAMP降解,受阻，cAMP含量增加，进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增,加，然后作用于cAMP 介导的信息传递，使细胞内 cAMP的含,量上升，促进钙通道膜蛋白磷酸化，Ca2+内流增加，心肌收缩,得到加强,但只有在左西孟旦的浓度0.3molL 时才发挥此作用，临,床推荐使用的剂量范围（0.03 0.3molL）内并不出现此作,用而且与磷酸二酯酶抑制剂相比，它不会发生cAMP依赖的肌,钙蛋白的磷酸化所引起的肌丝对Ca2+敏感性降低,左西孟旦机制-抑制磷酸二酯酶 左西孟旦还能抑制心脏的磷酸,左西孟旦的作用,European Heart Journal (2006) 27, 19081920,双重机制,显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状,Ca,2+,浓度依赖性结合TnC-,增强心肌收缩,激活ATP敏感性K+通道-,扩张血管,不影响细胞内Ca2+浓度,不影响心脏舒张功能,不激活交感神经系统,不增加心肌耗氧量,开放平滑肌细胞膜ATP敏感性K通道而扩张血管，减轻心脏的前后负荷，扩张微血管，降低冠脉循环阻力,开放线粒体膜ATP敏感性K通道保护心肌,左西孟旦的作用European Heart Journal,PORTLAND,左西孟旦的临床研究,SURVIVE,REVIVE-1,REVIVE-2,RUSSLAN,CASINO,LIDO,国内研究,左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，将成为心衰药物治疗中的一个重要选择,2002年,2002年,2005,2004,2007,2004年,2004年,PORTLAND左西孟旦的临床研究SURVIVEREVIVE,2010中国急性心衰诊疗指南,正性肌力药物适用于低心排量综合征，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器的血液供应。血压较低和对血管扩张药物及利尿剂不耐受或反应不佳的患者尤其有效,药物,洋地黄类（,a类 C级）,多巴胺 多巴酚丁胺（ a类 C级）,磷酸二酯酶抑制剂（ b类 C级）,左西孟旦（,a类 B级）,2010中国急性心衰诊疗指南正性肌力药物适用于低心排量综合征,主要内容,急性心衰治疗现状,左西孟旦的作用机制,左西孟旦的循证证据,左西孟旦应用注意事项,主要内容 急性心衰治疗现状,左西孟旦静脉注射与多巴酚丁胺对比研究（LIDO 研究）,Lancet,2002; 360: 196202,左西孟旦静脉注射与多巴酚丁胺对比研究（LIDO 研究）Lan,LIDO 研究设计,研究人群,随机、双盲、平行组对照研究。203例严重低排心衰患者（LVEF,0.35，心指数15mmHg,）随机分为左西孟旦组（n=103）和多巴酚丁胺组（n=100）,用药方法,左西孟旦：24,g,/kg，10min静推，0.1,g/kg/min 24小时，多巴酚丁胺：5-10,g/kg/min持续静点,研究终点,一级终点：24小时血流动力学改善，主要指标为心排量30%，肺楔压降低25%,Lancet,2002; 360: 196202,LIDO 研究设计研究人群Lancet 2002; 360:,28%,15%,血流动力学达标率,达标率（%）,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,左西孟旦组,(n=103),多巴酚丁胺组,(n=100),Lancet,2002; 360: 196202,左西孟旦组24h血流动力学达标率显著高于多巴酚丁胺组,P,= 0022,血流动力学达标率：CO增加,30%和PCWP降低,25%,LIDO 研究结果,28%15%血流动力学达标率达标率（%）0%5%10%15%,Lancet,2002; 360: 196202,用药6个月后左西孟旦组死亡率显著低于多巴酚丁胺组,20%,25%,30%,35%,40%,左西孟旦组,(n=103),多巴酚丁胺组,(n=100),降低,31.58%,26%,38%,患者死亡率（%）,P,=0.029,LIDO 研究结果,Lancet 2002; 360: 196202用药6个月,LIDO研究：安全性良好,Lancet,2002; 360: 196202,7,13,0,2,4,6,8,10,12,14,心绞痛、胸痛和心梗,心律失常,左西孟旦组（n=103）,多巴酚丁胺组（n=100）,0,4,事件发生例数（人）,左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺,组,LIDO研究：安全性良好Lancet 2002; 360:,左西孟旦的临床应用-课件,CASINO研究是比较失代偿性心力衰竭患者应用左西,孟旦、多巴酚丁胺和安慰剂的疗效和安全性,患者随机接受24 h左西孟旦、多巴酚丁胺或安慰剂静,脉治疗,计划入选600例患者,在治疗后1个月、6个月和,1年进行死亡率的评估,联合终点是死亡和因心力衰竭,加重而再次入院,由于中期分析显示左西孟旦组生存率明显高于多巴酚,丁胺组和安慰剂组，故该研究仅入选了299例患者就,提前终止,CASINO研究,CASINO研究是比较失代偿性心力衰竭患者应用左西CASI,CASINO研究,左西孟旦降低1、6个月死亡率,1个月时左西孟旦组死亡率低于多巴酚丁胺组，与安慰剂相同；6个月时左西孟旦组死亡率低于多巴酚丁胺组和安慰剂组,CASINO研究1个月时左西孟旦组死亡率低于多巴酚丁胺组，与,PORTLAND 研究,2004,PORTLAND 研究 2004,PORTLAND 研究,研究简介,左西孟旦在美国上市后研究,研究规模,共入选15中心129例患者,终点设计,一级终点：24小时和5天的临床有效性和安全性,二级终点：NYHA，尿排出量以及血肌酐,J Cardiac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131,PORTLAND 研究研究简介J Cardiac Fail,PORTLAND研究：一级终点,J Cardicac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131,绝大多数患者使用左西孟旦后有明显改善,SAE= Severe adverse events,PORTLAND研究：一级终点J Cardicac Fail,PORTLAND研究：NYHY心功能分级,J Cardiac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131,3,8,P, 0.001,P, 0.001,4,3,2,3,1,2,7,基线 24小时 5天,NYHA分级,左西孟旦降低患者NYHA，显著改善症状,PORTLAND研究：NYHY心功能分级J Cardiac,PORTLAND研究：尿量,2.4,1.9,1.4,基线 24小时 5天,尿排出量（L/24h）,P, 0.001,P,= 0.001,1.48,2.51,1.95,左西孟旦增加患者尿排出量，减少循环容量，降低心脏负荷,J Cardicac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131,PORTLAND研究：尿量2.4基线 24小时,PORTLAND研究：血肌酐,15.5,15,14.5,14,基线 24小时 5天,血肌酐水平（mg/L）,15,4,P,= 0.001,P,= 0.009,14.4,14.1,左西孟旦显著降低患者血肌酐水平，保护肾脏功能,J Cardicac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131,PORTLAND研究：血肌酐15.5基线 24小时,左西孟旦增加患者左室射血分数,23.98,14.97%,0.00%,5.00%,10.00%,15.00%,20.00%,25.00%,30.00%,左西孟旦组,（119）,多巴酚丁胺组,（109）,左心室射血分数增加率,P, 0.05,左西孟旦治疗ACHF中国期临床试验,王雷，等. 静脉注射左西孟旦治疗重度失代偿心衰患者的疗效分析,中华心血管病杂志，2010, 38（6）,左西孟旦增加患者左室射血分数23.9814.97%0.00,左西孟旦与多巴酚丁胺在急性失代偿心衰患者中的随机对照研究,左西孟旦与多巴酚丁胺在急性失代偿心衰患者中的随机对照研究,SURVIVE研究,研究目的,评价短期注射左西孟旦与多巴酚丁胺对急性失代偿心衰患者远期死亡率的影响，随机、双盲、双模拟对照研究,研究对象,9个国家35个中心1327例急性失代偿心衰需要住院的患者，静脉利尿剂及血管扩张剂效果不佳需要正性肌力药物注射，随机分为左西孟旦组（n=664）和多巴酚丁胺组（n=663）,用药方法,左西孟旦组：12g/kg/min10分钟静推， 0.1g/kg/min50分钟，0.2g/kg/min23小时，多巴酚丁胺组：0.5g/kg，最大可增至40g/kg，维持24小时,SURVIVE研究研究目的,SURVIVE研究,主要终点,180天全因死亡率,二级终点,全因死亡率,24小时BNP变化,存活天数和出院人数,24小时呼吸困难改善情况,24小时患者整体评价,180天心血管死亡率,SURVIVE研究,患者基线用药,患者基线用药,研究结果-180天全因死亡率,研究结果-180天全因死亡率,研究结果-左西孟旦降低BNP,心衰发生率：左西孟旦组 81（12.3%） vs 多巴酚丁胺组112（17%）,P,=0.02,在既往有心衰病史的患者的亚组中，左西孟旦组降低5天死亡率,左西孟旦组房颤、低钾血症、头痛的发生率较高,结论：,与多巴酚丁胺相比，左西孟旦降低患者BNP水平，早期获益，但降低,180天远期死亡率及其他二级终点事件等方面与多巴酚丁胺无显著区别,研究结果-左西孟旦降低BNP心衰发生率：左西孟旦组 81（1,研究结果,左西孟旦对血压和心率的影响,研究结果,增加心输出量、每搏输出量，和射血分数,改善患者症状和神经内分泌（降低BNP 等）,降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻,力，其血流动力学反应可维持数日,不增加死亡率,左西孟旦用于急性心力衰竭患者小结,左西孟旦用于急性心力衰竭患者小结,左西孟旦,改善远期预后？,左西孟旦,Arq Beas Cadiol, IF=1.14,IF=0.94,IF=6.80,Arq Beas Cadiol, IF=1.14IF=0.9,左西孟旦的临床应用-课件,45项研究，5480例患者,入组人群,45项研究，5480例患者入组人群,左西孟旦,对照,左西孟旦组,死亡率下降20%,外科:左西孟旦组,死亡率下降48%（5.8%vs12.9%),内科:左西孟旦组,死亡率下降33%（20%vs25.6%),左西孟旦对照左西孟旦组外科:左西孟旦组内科:左西孟旦组,左西孟旦缩短心衰患者住院天数,左西孟旦缩短心衰患者住院天数,副作用,左西孟旦减少心肌梗死发生率,增加室性和室上性心律失常，增加低血压发生率,副作用左西孟旦减少心肌梗死发生率,增加心输出量、每搏输出量，和射血分数,改善患者症状和神经内分泌（降低BNP 等）,降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻,力，其血流动力学反应可维持数日,不增加死亡率,左西孟旦用于急性心力衰竭患者,改善患者预后,左西孟旦用于急性心力衰竭患者改善患者预后,主要内容,急性心衰治疗现状,左西孟旦的作用机制,左西孟旦的循证证据,左西孟旦应用注意事项,主要内容 急性心衰治疗现状,左西孟旦不良反应和禁忌症,常见不良反应,头痛、低血压、低血钾、心动过速,主要禁忌,显著影响心室充盈或/和射血功能的严重阻塞性心脏疾病,严重的肝、肾（肌酐清除率100mmHg时可给予负荷量6-12ug/kg，大于10分钟静脉推注。以后维持量为0.05-0.2ug/kg，根据血压调节剂量。收缩压100mmHg者无需负荷量，直接用维持剂量，以防止发生低血压,左西孟旦-临床使用推荐推荐剂量,悦文使用举例,以70kg体重为例,负荷剂量：10g/kg,维持剂量：0.1g/kg/min,24小时用量：70,10+0.1706024=10780g,（10.78mg）,规格：5ml:12.5mg/支，需用5%的葡萄糖水配置。 患者一周期1支左右,悦文使用举例以70kg体重为例规格：5ml:12.5mg/支,左西孟旦是各国指南推荐等级最高正性肌力药物,(a类建议，B级证据),左西孟旦是各国指南推荐等级最高正性肌力药物,悦文临床应用小结,急性失代偿心力衰竭,心脏手术围术期,改善急性失代偿心力衰竭患者肾功能,右心功能不全 ？,心肌顿抑,悦文临床应用小结 急性失代偿心力衰竭,祝大家心情愉快,祝大家心情愉快,左西孟旦应用中的一些问题,左西孟旦是否可以用于急性心梗心衰患者？,左西孟旦是否可以连续给药？,左西孟旦是否可以与其他药物联合应用？,左西孟旦在充分排除液体的患者是否获益？,左西孟旦不用负荷量是否获益？,左西孟旦应用中的一些问题,新型钙增敏剂左西孟旦,治疗急性心肌梗死左心衰患者的疗效和安全性研究,新型钙增敏剂左西孟旦,RUSSLAN研究,研究内容,评价左西孟旦治疗急性心肌梗死伴有左室功能不全患者的安全性和疗效，多中心随机、双盲、安慰剂对照研究,研究分组,540例患者随机分为左西孟旦组402例（4种不同剂量左西孟旦0.1-0.4g/kg/min），安慰组102例,研究终点,一级终点：低血压或心肌缺血事件,二级终点：心衰恶化死亡风险，全因死亡（14天死亡和回顾性分析180天死亡）,Eur Heart J, 2002; 23: 14221432,RUSSLAN研究 研究内容Eur Heart J, 200,研究结果-左西孟旦降低24小时死亡和心衰恶化联合终点,研究结果-左西孟旦降低24小时死亡和心衰恶化联合终点,研究结果-左西孟旦降低14天死亡率,研究结果-左西孟旦降低14天死亡率,RUSSLAN研究-低血压和心肌缺血,Eur Heart J, 2002; 23: 14221432,P,= 0.456,一级终点（低血压或心肌缺血事件）两组无差异,仅最高剂量时低血压或心肌缺血事件增加（0.4g/kg/min，,P,=0.054）,低血压或心肌缺血,发生率（%）,RUSSLAN研究-低血压和心肌缺血Eur Heart J,RUSSLAN研究-死亡或恶化率,左西孟旦组的死亡或恶化率均显著低于安慰剂组,14日死亡率明显下降（11.7% VS 19.6%，,P,=0.031）,180天死亡率明显下降，22.6% vs31.4%,P,=0.053）,20,40,59,88,0%,5%,10%,15%,20%,25%,6小时,24小时,14天,死亡率或恶化率（%）,左西孟旦组,（402例）,安慰剂组 （102例）,Eur Heart J, 2002; 23: 14221432,11.7,19.6,P,=0.031,P,=0033,P,=0044,RUSSLAN研究-死亡或恶化率左西孟旦组的死亡或恶化率均显,左西孟旦应用中的一些问题,左西孟旦是否可以用于急性心梗心衰患者？,左西孟旦是否可以连续给药？,左西孟旦是否可以与其他药物联合应用？,左西孟旦在充分排除液体的患者是否获益？,左西孟旦不用负荷量是否获益？,左西孟旦应用中的一些问题,左西孟旦长期应用治疗试验,左西孟旦长期应用治疗试验,左西孟旦长期应用治疗研究,研究目的,持续左西孟旦给药能否给慢性失代偿心衰患者更多获益？,给药方法,每隔3周使用一次，持续使用5次，每次24小时,25例失代偿慢性心衰患者，随机分为左西孟旦组（n=17）,和安慰剂组（ n=8）,观测指标,每次给药前后及末次给药后30天检测超声和各项生化指标,Heart 2006;92:17681772.,左西孟旦长期应用治疗研究研究目的Heart 2006;92:,超声和各项生化指标的比较,超声和各项生化指标的比较,基线与治疗后比较,Heart 2006;92:17681772.,左西孟旦显著改善射血分数降低BNP水平,患者射血分数（%）,患者NT-proBNP水平(pg/ml),22,26,23,22,1547,966,1302,1529,射血分数,NT-proBNP水平,P,0.05,基线与治疗后比较Heart 2006;92:1768177,连续应用左西孟旦持续稳定的改善心衰患者左室收缩和左室容量，调节神经内分泌的过度激活，不引起心肌损伤，为进展性心衰患者的治疗提供了一个新途径,左西孟旦长期应用治疗试验结论,连续应用左西孟旦持续稳定的改善心衰患者左室收缩和左室容量，调,左西孟旦应用中的一些问题,左西孟旦是否可以用于急性心梗心衰患者？,左西孟旦是否可以连续给药？,左西孟旦是否可以与其他药物联合应用？,左西孟旦在充分排除液体的患者是否获益？,左西孟旦不用负荷量是否获益？,左西孟旦应用中的一些问题,左西孟旦与其他药物联用,联用多巴酚丁胺,联用阻滞剂,联合用药,其它药物,左西孟旦与其他药物联用联用多巴酚丁胺联用阻滞剂联合用药其它,与多巴酚丁胺联用,Am J Cardiol. 2004, 94: 1329-1332,.,联用多巴酚丁胺疗效优于多巴酚丁胺单药治疗,2,1.5,1,0.5,0,心指数变化,(L/min/m,2,),5,0,-5,-10,-15,右心室压力变化,(mmHg),心脏指数,右心室压力,肺动脉揳压,10,5,0,-5,-10,-15,-20,肺动脉揳压变化,(mmHg),多巴酚丁胺单药,左西孟旦+多巴酚丁胺,P,=0.001,P,=0.010,P,=0.002,与多巴酚丁胺联用Am J Cardiol. 2004, 94,Am J Cardiol. 2004, 94: 1329-1332,.,与多巴酚丁胺联用,Am J Cardiol. 2004, 94: 1329-1,与受体阻滞剂联用,心输出量变化(L/min),15,1.0,0.5,0,n=69 n=33 n=67 n=28,左西孟旦 多巴酚丁胺,P,=0.01,肺动脉揳压变化(mmHg),0,-2,-4,-6,-8,P,=0.03,n=69 n=33 n=67 n=28,左西孟旦 多巴酚丁胺,左西孟旦,左西孟旦+阻滞剂,安慰剂,安慰剂+阻滞剂,Lancet,2002; 360: 196202,与受体阻滞剂联用心输出量变化(L/min)15n=69,左西孟旦应用中的一些问题,左西孟旦是否可以用于急性心梗心衰患者？,左西孟旦是否可以连续给药？,左西孟旦是否可以与其他药物联合应用？,左西孟旦在充分排除液体的患者是否获益？,左西孟旦不用负荷量是否获益？,左西孟旦应用中的一些问题,2011,2011,结 果,结 果,左西孟旦的临床应用-课件,左西孟旦的临床应用-课件,左西孟旦应用中的一些问题,左西孟旦是否可以用于急性心梗心衰患者？,左西孟旦是否可以连续给药？,左西孟旦是否可以与其他药物联合应用？,左西孟旦在充分排除液体的患者是否获益？,左西孟旦不用负荷量是否获益？,左西孟旦应用中的一些问题,2011,2011,结 果,结 果,结 果,结 果,左西孟旦的临床应用-课件,祝大家心情愉快,祝大家心情愉快,收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白,调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白(Tn),钙离子：在兴奋的电信号转化为机械收缩的过程中发挥中介作用,ATP：能量来源,正常心肌收缩和舒张的分子基础,肌球蛋白,肌动蛋白,原肌球蛋白,肌钙蛋白,正常心肌收缩和舒张的分子基础肌球蛋白肌动蛋白原肌球蛋白肌钙蛋,1500A,肌球蛋白分子结构模式图,肌球蛋白是心肌粗肌丝的主要成分，分子呈杆状，一端具有两个球形区域，似豆芽的头部，由两条重链和两对轻链构成，是肌球蛋白重要生物活性所在地，另一端是一个丝状“尾巴”，由两股-螺旋肽链绞在一起形成一,盘卷螺旋结构,肌球蛋白具有二个生物学作用：一是具有ATP酶活性，能裂解ATP，释放化学能；二是具有与肌动蛋白结合的能力,1500A肌球蛋白分子结构模式图肌球蛋白是心肌粗肌丝的主要成,肌动蛋白分子结构模式图,肌动蛋白分子单体为球形，串联而成双链螺旋状的细肌丝，单体上有与肌球蛋白头相结合的位点，原肌球蛋白在两个肌动蛋白链之间。隔400A有一肌钙蛋白复合体,肌动蛋白分子结构模式图肌动蛋白分子单体为球形，串联而成双链螺,Tm和Tn结合钙离子构成调节蛋白复合物，通过影响肌动蛋白,和肌球蛋白之间的相互作用调节收缩活动,Tm分子由二条完全相同或不同的螺旋形肽链组成,Tn由三种亚单位组成，即TnI、TnT、TnC。TnI是肌动球蛋,白复合物的Tn抑制形，具有调节肌动蛋白和肌球蛋白相互作用,的能力，这种调节作用主要是一种抑制作用。TnT即肌钙蛋白,结合原肌球蛋白，其作用是将肌钙蛋白复合体附着在Tm上,TnC即钙结合肌钙蛋白，是钙离子的受体，具有两个高亲和力,和两个低亲和力的钙离子结合点。这三种肌钙蛋白亚型以协同,方式相互之间与Tm及肌动蛋白互相作用,调节蛋白-原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白(Tn),调节蛋白-原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白(Tn),肌球,蛋白,肌动蛋白,原肌球蛋白,肌钙蛋白,肌钙蛋白的调节作用,肌动蛋白,肌球肌动蛋白原肌球蛋白肌钙蛋白肌钙蛋白的调节作用肌动蛋白,