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言乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤,乳腺癌发病的高危因素,1,、月经初潮年龄:初潮年龄早于,13,岁、绝经年龄大于,55,岁,2,、生育年龄:第一胎足月产龄迟于,35,岁、,40,岁未孕,3,、哺乳可降低发病率,哺乳时间长短和发病率呈负相关,4,、产次:产次和发病率呈负相关,5,、家族史:,3,8,倍于正常人群,6,、其他:肥胖与饮食,电离辐射,药物等,乳腺癌发病的高危因素,一、肿瘤细胞转移的根本过程,肿瘤细胞同质型粘附降低,从原发灶脱离;,肿瘤细胞与细胞外基质ECM发生异质型粘附增加;,ECM降解,肿瘤细胞与ECM中大分子作用,分泌蛋白降解酶类降解ECM成分,形成肿瘤细胞移动的通道,并以此为诱导血管生成的根底;,肿瘤细胞运动性增强,在粘附降解的过程中移动、穿透ECM,并穿透血管壁的基底膜进入循环;,在循环中运行,逃防止疫系统识别与破坏;,到达继发部位后,在有新生血管形成的前提下增殖,形成转移灶。,一、肿瘤细胞转移的根本过程肿瘤细胞同质型粘附降低,从原发灶脱,乳腺癌的转移途径,1,、直接浸润,:可浸润皮肤、胸大肌、胸筋膜等组织,2,、淋巴转移途径,:乳头、乳晕、乳房外侧约,60%-70%,向同 侧腋窝转移。乳腺内侧病灶约有,30%,左右发生内乳淋巴结转移。,3,、血运途径转移,:可经淋巴途径进入血液循环,最常见的转移部位在肺、骨、肝,乳腺癌的转移途径1、直接浸润:可浸润皮肤、胸大肌、胸筋膜等组,乳腺癌的侵袭和转移途径,Sharon F McGee et al.EMBO Rep.2006;7:1084-1088,乳腺癌的侵袭和转移途径Sharon F McGee et a,乳腺癌的转移途径模型,乳腺癌,平行转移模型,乳腺癌的转移途径模型乳腺癌平行转移模型,二、乳腺癌侵袭与转移的相关分子机制,二、乳腺癌侵袭与转移的相关分子机制,乳腺癌侵袭与转移的相关分子机制,促进侵袭与转移因素,MMP,P53,基因,EGFR,家族,抑制侵袭与转移的因素,Her-1/-2/-3/-4,MMP-2/-9,VEGF,E-,钙黏素,KiSS-1,乳腺癌侵袭与转移的相关分子机制促进侵袭与转移因素MMPP53,表皮生长因子受体EGFR家族,表皮生长因子受体(EGFR)是一种酪氨酸激酶受体(RTK),位于第7号染色体,由28个外显子组成,编码1186个氨基酸,其糖蛋白分子量约170kDa。,EGFR家族有 4个构造相似的受体分子:ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)、ErbB4(HER4),同属于受体酪氨酸激酶(RTKS)。,TK,膜内区,跨膜区,膜外区,EGFR的配体,表皮生长因子EGF,转化生长因子TGF,EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异常,均会引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的发生。,表皮生长因子受体EGFR家族表皮生长因子受体(EGFR),EGFR,信号通路及放疗与化疗作用,Mukesh K.Nyati,et al.N,ature Review,2006;6:87685.,配体与受体结合 受体二聚体化,内在的蛋白激酶活化,,TK,磷酸化,激活其下游信号通路,EGFR信号通路及放疗与化疗作用Mukesh K.Nyat,巨噬细胞通过,EGFR Y1086,c-Src,Erk1/2,和,Akt,磷酸化和小,GTP,酶活性刺激胃和结肠直肠癌侵袭,Oncogene(2021)33,21232133,巨噬细胞通过EGFR Y1086,c-Src,Erk1/,体内自分泌,HBEGF,表达促进乳腺癌内渗、转移和巨噬细胞依赖的侵袭,入侵体内,Oncogene(2021)33,37843793,体内自分泌HBEGF表达促进乳腺癌内渗、转移和巨噬细胞依赖的,蛋白质酪氨酸磷酸酶,DEP-1/PTPRJ,促进乳腺癌细胞侵袭和转移,Oncogene(2021),112,DEP-1/PTPRJ是一种酪氨酸磷酸酶受体蛋白,具有抗增殖和抑瘤功能。许多确定的基质是生长因子受体,DEP-1删除和/或突变发生在人类癌症也包括乳腺癌。然而,在内皮细胞中,DEP-1也被确定为Src激活和发挥侵袭功能的一个启动子,说明它可能调解乳腺癌侵袭性,就像其他Src家族激酶一样。,蛋白质酪氨酸磷酸酶DEP-1/PTPRJ促进乳腺癌细胞,EGRF,抑制药物,酪氨酸激酶TK抑制剂能竞争性地与ATP结合位点结合从而阻断配体激活表皮生长因子受体EGFR,小分子构造使其能轻松地进入细胞内。,曲妥珠单克隆抗体是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体,选择性地作用于人表皮生长因子受体-2HER2的细胞外部位。此抗体属IgGl型,含人的框架区,及能与HER2结合的鼠抗-p185HER2抗体的互补决定区。,EGRF抑制药物,血管生成,肿瘤转移关键步骤,血管生成肿瘤转移关键步骤,VEGF,家族及其配体和受体,VEGF家族及其配体和受体,肿瘤,生长,缺氧,VEGF,HIF-1,血管通透性,内皮细胞活化增殖,纤维蛋白胶原渗出,血管生成,肿瘤持续生长,癌基因活化和,/,或,抑癌基因失活,肿瘤新血管生成触发机制,肿瘤生长缺氧VEGFHIF-1血管通透性内皮细胞活化增殖,血管新生过程与因子调控,Normal,Tumor,肿瘤微脉管系统效率低下,混乱且容易泄漏,血管新生过程与因子调控Normal Tumor肿瘤微脉管系统,芽生式血管生成,Nature Reviews Molecular Cell Biology2007,8,464-478,芽生式血管生成Nature Reviews Molecula,血管源性和套叠式血管生成,Nature Reviews Molecular Cell Biology2007,8,464-478,血管源性和套叠式血管生成Nature Reviews Mol,VEGF,与血管新生,Nature Reviews Drug Discovery 2007,6,273,22,缺氧诱导血管生成,Nature Medicine2005,,,11,925-927,缺氧诱导血管生成Nature Medicine2005,1,实验室已有工作,微流控芯片上氧诱导细胞迁移实时监测细胞代谢物,Xuexia Lin,et al.Sci.Rep.2021,2021,5:9643.,实验室已有工作微流控芯片上氧诱导细胞迁移实时监测细胞代谢物,抗癌药物紫杉醇及代谢物关系,Nature Reviews Neuroscience,2006,7,797-809,Parvesh Chaudhry,and Eric Asselin Endocr Relat Cancer 2021;16:363-380,25,转移性乳腺癌,(MBC),在所有乳腺癌患者中,尽管大局部会承受辅助治疗,但是仍有30%-40%会开展为转移性乳腺癌,转移性乳腺癌通常不可治愈,是临床医师面临的一大挑战,从确诊转移性疾病起的中位生存期2-3年,仅5%-10%能存活5年,转移性乳腺癌的治疗目标,控制疾病与病症,延长生存,减少毒性,保证机体功能、社会功能及生活质量,Huober J and Thurlimann B.Breast Care 2021;4:367-372.,转移性乳腺癌(MBC)在所有乳腺癌患者中,尽管大局部会承受,转移性乳腺癌的治疗方法,内分泌治疗,除非出现威胁生命的急性疾病或病症非常严重的疾病,内分泌治疗是内分泌敏感型转移性乳腺癌患者的首选1,内分泌治疗的毒性相对较低2,内分泌治疗也可能对ER与PR阴性,尤其是原发肿瘤和以软组织疾病和/或骨疾病为主的肿瘤有效2,化疗,肿瘤不只局限在骨或软组织的激素受体阴性妇女或与明显的内脏转移相关、或既往内分泌治疗失败的激素受体阳性患者可考虑承受化疗2,1Huober J and Thurlimann B.Breast Care 2021;4:367-372.2NCCN Guideline version 2.2021.Breast Cancer:MS39-41.,转移性乳腺癌的治疗方法内分泌治疗1Huober J and,2021 NCCN指南对激素受体阳性的转移性乳腺癌患者推荐内分泌治疗,NCCN Guideline version 2.2021.Breast Cancer:BINV-18.,绝经状态,分类,治疗推荐,绝经后,既往接受抗雌激素治疗,(,抗雌激素治疗,1,年,内分泌治疗,:,AI,、他莫昔芬,(,总体上,AI,好于他莫昔芬,),绝经前,既往接受抗雌激素治疗,(,抗雌激素治疗,1,年,),手术、放疗或药物去势,(LHRHa),+,内分泌治疗,既往未接受抗雌激素治疗,单纯抗雌激素治疗,或,卵巢功能抑制,+,内分泌治疗,2021 NCCN指南对激素受体阳性的转移性乳腺癌患者推荐,乳腺癌内分泌治疗的百年开展史,王涛,宋三泰,.,肿瘤研究与临床,2006;18(5):358-360.,1896 1922 1939 1944 1951 1953 1973 1981 1990s2002,Beatson,首次用卵巢切除术治疗复发转移乳腺癌,放疗卵巢去势,雄,激,素,雌,激,素,孕,激,素,肾上腺切除,下丘脑切除,他莫昔芬,芳香化酶,抑制剂,(AI),第三代,AI,(,瑞宁得,),LHRHa,(,诺雷得,),芙,仕,得,乳腺癌内分泌治疗的百年开展史王涛,宋三泰.肿瘤研究与临床,乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制,阻断雌激素合成,降低雌激素水平,代表药物:LHRHa(诺雷得)、AI(瑞宁得),局部阻断雌激素受体活性,代表药物:他莫昔芬,全部阻断雌激素受体活性,代表药物:芙仕得,其他作用机制,代表药物:孕激素、雌激素、雄激素,王涛,宋三泰,.,肿瘤研究与临床,2006;18(5):358-360.,乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制阻断雌激素合成,降低雌激素水平,乳腺癌辅助化疗的进展,非蒽环类的联合化疗,CMF,CMFVP,含蒽环类方案,联合化疗:AC,FAC,AVCMF,FEC,CEF,序贯和替代治疗(Milan A&B),剂量强度,剂量密度,HDCT,紫杉类,序贯治疗:A T C or AC T,联合化疗:TA,TAC,生物反响调节剂(曲妥珠单抗),与化疗策略结合,1970s,1980s,1990s,2000s,乳腺癌辅助化疗的进展非蒽环类的联合化疗1970s1980s1,常见辅助化疗的方案,1,CMF,方案,环磷酰胺,(C)400mg/m2,甲氨蝶呤,(M)40mg/m2,氟尿嘧啶,(F)400mg/m2,2,蒽环类方案,AC,方案,多柔比星,(A)40mg/m2,环磷酰胺,(C)600mg/m2 CA
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