基础医学院预防医学教研室参考课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击以编辑母版标题样式,单击以编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,常用流行病学研究方法,刘 颖,基础医学院预防医学教研室,常用流行病学研究方法,实施循证实践的步骤,1.,提出需解决的实际问题,2.,检索现有最好的证据,3.,评估研究方法学方面的质量,4.,评估结果的大小与可信度,5.,评估研究结果的外推性,6.,综合证据、资源和价值取向，做出决策,2,实施循证实践的步骤1. 提出需解决的实际问题2,流行病学,：是研究,人群,中疾病与健康,状况的分布及其影响因素，并研究防制,疾病及促进健康的策略和措施的科学。,3,流行病学：是研究人群中疾病与健康3,医学,预防医学,临床医学,基础医学,流行病学,临床流行病学,4,医学预防医学临床医学基础医学流行病学临床流行病学4,临床流行病学,：将流行病学原理和方法应用于临床诊断、治疗、预后判断、医学决策及临床医学研究等方面的方法学。,5,临床流行病学：将流行病学原理和方法应用于临床诊断、治,流行病学研究方法,观,察,法,实,验,法,数,理,法,描述性研究,分析性研究,横断面调查,筛检,生态学研究,病例对照研究,队列研究,实验性研究,临床试验,现场试验,理论性研究,产生假设,检验假设,验证假设,理论流行病学,流行病学方法研究,流行病学研究方法观实数描述性研究 分析性研究 横断面调查病例,一、描述性研究,常住居民健康状况（常见、多发病等）？,疾病早期筛检及诊断？,医院感染发生分布特征？影响因素,?,干预效果？,如何合理安排医院各科床位、医护人员？,患者对医院服务满意程度？,某慢性病对患者生活质量的影响？,一、描述性研究 常住居民健康状况（常见、多发病等）？,描述性研究特征,观察性研究,无须事先设立对照,不能分析暴露与疾病因果关系,描述性研究特征 观察性研究,横断面调查,生态学研究,例：,乳腺癌与脂肪类食物,常规历史资料分析,例：,门诊就诊记录,个案调查,例：,SARS,流调,病例报告,例：,艾滋病发现,描述性研究种类,9,横断面调查描述性研究种类9,（一）横断面研究,又称,现况研究,、,患病率研究,对某人群在某一时间断面的有关因素及健康状况进行的调查研究，从而客观反映有关因素与疾病二者之间可能存在的关系,10,（一）横断面研究 又称现况研究、患病率研究10,横断面研究目的和用途,了解疾病或健康状况分布特征,了解分布特征与疾病联系，提供因果线索或,建立病因假设,考核防治措施效果（重复横断面研究）,了解疾病现况，合理分配卫生资源,衡量国家或地区卫生水平和健康状况,进行疾病监测，了解疾病长期变化趋势,早期发现病人或高危人群,横断面研究目的和用途 了解疾病或健康状况分布特征,例：,吸烟与肺癌,时间,19,世纪末到,20,世纪初，香烟越来越普及，,肺癌患病率越来越高；,空间,香烟售出率高的地区，肺癌患病率也高；,人群,男性肺癌患病率高于女性（,4.9:1,）；,肺癌死亡者中，吸烟者：不吸烟者（,21:1,）。,12,例：吸烟与肺癌12,横断面研究种类,普查,(census),抽样调查,(sampling survey),13,横断面研究种类 普查(census)13,横断面,研究样本含量,计量资料,计数资料,14,横断面研究样本含量 计量资料14,抽样方法,单纯随机抽样,系统抽样,分层抽样,整群抽样,多级抽样,15,抽样方法 单纯随机抽样15,面访,、,信访,、,电话访问,、,自填式问卷调查,、体格检查和实验室检查、网络调查等,横断面,研究资料收集,16,面访、信访、电话访问、自填式问卷调查、体格检查和实验室检查、,横断面研究可能产生的偏倚,选择偏倚,无应答偏倚、选择性偏倚、存活者偏倚,信息偏倚,回忆偏倚、调查员偏倚、测量偏倚,17,横断面研究可能产生的偏倚 选择偏倚17,横断面研究资料分析,检查资料完整性、准确性,对疾病或某健康状态按规定标准归类核实,按,不同空间,、,不同时间,、,不同人群,描述分布特,征和差异，进行显著性检验,按是否暴露于研究因素或是否有病进行分组，,进行比较研究,18,横断面研究资料分析 检查资料完整性、准确性18,横断面,研究优点,样本来自人群，研究结果有推广意义,调查人群中有自然形成的同期对照， 具有可比性,可同时观察多种因素,无医德问题,19,横断面研究优点 样本来自人群，研究结果有推广意义19,横断面,研究局限性,疾病与因素同时存在，难以推断因果关系,只能获得患病率，无发病率资料,潜伏期或缓解期患者易被漏诊而产生偏倚,一般只适用于对慢性病的研究,可产生选择性偏倚和信息偏倚,20,横断面研究局限性 疾病与因素同时存在，难以推断因果关系20,横断面研究医学文献的,评价原则,1,文献中欲阐述问题是否可用横断面研究？,2,是何种横断面研究？,3,采用了何种抽样方法？调查对象代表性如何？,4,调查是否在同一较短时期内完成？,5,是否考虑研究中可能出现的偏倚及解决方法？,6,所采用研究指标及统计分析方法是否正确？,7,研究所得结论是否客观？科学性如何？,21,横断面研究医学文献的评价原则1 文献中欲阐述问题是否可用横断,二、病例对照研究,例：,吸烟与肺癌,Doll,和,Hill,于,1950,年报道了应用病例对照研究的方法研究了吸烟与肺癌的关系。研究对象包括：,709,例肺癌病例、,637,例肠癌病例、,709,例非肺癌对照病例。,二、病例对照研究例：吸烟与肺癌,病例对照研究原理示意图,调查方向：收集回顾性资料,比较 人数,以前是否暴露,现在疾病,病例,对照,+,+,a,c,b,d,23,病例对照研究原理示意图调查方向：收集回顾性资料,以现在确诊的患有某特定疾病的病人为病例，不患有该病但具有可比性的个体为对照，调查他们过去对各种可能危险因素的暴露与否及暴露程度，通过比较暴露比差异，在,估计各种偏倚,对研究结果的,影响,后，推断这些因素作为病因的可能性。,病例对照研究原理,以现在确诊的患有某特定疾病的病人为病例，不患有该病但,病例对照研究特征,观察性研究,设立对照,回顾性，由果到因的研究,病例对照研究特征 观察性研究,病例对照研究应用领域,调查疾病病因，检验病因假设,研究药物毒副作用（,ADR,）,探讨影响疾病预后的因素,病例对照研究应用领域 调查疾病病因，检验病因假设,病例对照研究种类,按研究目的,探索性,病例对照研究,检验性,病例对照研究,按是否匹配,匹配,病例对照研究,不匹配,病例对照研究,27,病例对照研究种类 按研究目的27,对结果有干扰作用的某些因素或特征作为配比因素,(,如年龄、性别），使两组在配比因素上保持相同。,匹 配,成组匹配,个体匹配,（,一般不超过,4,个,1:1,称配对,）,28,对结果有干扰作用的某些因素或特征作为配比因素(如年龄、,例：,女青年阴道腺癌病因研究,三间分布特征提示有特异性病因存在,将确诊,8,例阴道腺癌患者作为病例组,每病例配,4,个对照，共,32,人组成对照,主要回顾性调查母亲们的妊娠史,统计发现：母亲怀孕期使用雌激素（,己烯雌酚,）与其女儿青春期发生阴道腺癌有显著联系，提示病因线索,例：女青年阴道腺癌病因研究,研究对象的选择,（一）病例的选择,1,病例的,规定,（,1,）明确、公认的诊断标准 （,2,）一般外部特征的规定,增加可比性,30,研究对象的选择（一）病例的选择 1 病例的规定 （1）,2,病例的,类型,新发病例（首选） 现患病例（较常用） 死亡病例,3,病例的,来源,医院、社区,31,2 病例的类型 新发病例（首选） 现患病例（较常用）,（二）对照的选择,（,代表性、可比性,）,1,对照的,规定,（,1,）同一诊断标准明确排除的不患该病的人 （,2,）人口学特征及其他外部特征规定 （,3,）代表性：全人群中无偏样本或病例所来 自的人群中全体非患者的随机样本 （,4,）未患与研究因素或研究疾病有关的其它疾病,32,（二）对照的选择（代表性、可比性） 1,2,对照的,类型,（,1,）成组不匹配对照（,2,）成组匹配对照（,3,）个体匹配对照,3,对照的,来源,（,1,）选医院的其他病种病人（,2,）选该地区未患该病的人群（,3,）同时选择双重对照,33,2 对照的类型（1）成组不匹配对照（2）成组匹配对照（,病例对照研究样本含量的估计,研究因素在对照,人群中的估计暴露率,p,0,预期暴露于该研究因素造成的相对危险度（,RR,）或比值比（,OR,）,预期达到的检验显著性水平,预期达到的检验把握度,(,-,）,34,病例对照研究样本含量的估计34,1,病例组和对照组人数相等但不匹配和成组匹配样本含量估计法：,可以简化为：,35,1 病例组和对照组人数相等但不匹配和成组匹配样本含量估计法：,2,暴露组和对照组人数不相等时样本含量估计法,设：病例数对照数,=1,c,需要的病例数为：,对照数,=,c n,36,2 暴露组和对照组人数不相等时样本含量估计法36,3 11,匹配设计样本含量计算法：,计算公式如下：,式中,m,为病例与对照暴露情况不一致的对子数。需要的总对子数,M,为：,其中,p,0,、,p,1,分别为目标人群中对照组和病例组的估计暴露率。,37,3 11匹配设计样本含量计算法：37,描述性统计分析,推断性统计分析,暴露与疾病的关联强度分析（,OR,值）,分类：,成组,设计的数据分析,配对,设计的数据分析,病例对照研究资料分析,病例对照研究资料分析,成组设计资料整理表,有,无,a,b,c,病例,对照,暴露,d,a+b,c+d,a+c,b+d,合计,合计,N,1,成组（非匹配）设计的资料分析,39,成组设计资料整理表有无ab c病例对照暴露da+bc,分析步骤：,（,1,）两组暴露率的统计学显著性检验,一般用四格表,检验,（,2,）计算暴露与疾病的联系强度,分析步骤：,例,某地在一年半时间内共诊断男性膀胱癌病人,547,例，从中随机抽取,375,例作为病例组，并从同年龄的健康男性中随机抽取,368,人作为对照组，调查他们过去是否从事制鞋、制革、染料、化工等可能接触致膀胱癌危险因素的职业，试分析。,例 某地在一年半时间内共诊断男性膀胱癌病人 547 例，从,表 膀胱癌与职业暴露的关系,可疑职业暴露史 膀胱癌病例 对 照 合 计,有,118,（,a,）,69,（,b,）,187,（,a+b,）,无,257,（,c,）,299,（,d,）,556,（,c+d,）,合 计,375,（,a+c,）,368,（,b+d,）,743,（,n,）,表 膀,分析如下：,说明职业暴露史是膀胱癌的一个危险因素，且差异有统计学意义。,43,分析如下：说明职业暴露史是膀胱癌的一个危险因素，且差异有统计,配对设计的资料整理表,a,b,c,病 例,对 照,有暴露,d,a+b,c+d,a+c,b+d,合 计,合 计,n,无暴露,有暴露,无暴露,2,1:1,配对资料的分析,44,ab c病 例对 照有暴露da+bc+da,基础医学院预防医学教研室参考课件,例,心肌梗死与高血压关系的病例对照研究，共调查心肌梗死病人,150,例，每例病人以性别、年龄为匹配条件选择,1,名同一时期、同一医院就诊的其他病人作为对照，分别了解是否有高血压病史，试分析。,例 心肌梗死与高血压关系的病例对照研究，共调查心肌梗死病人,表 高血压与心肌梗死的配对病例对照研究结果,病 例,有高血压史 无高血压史,有高血压史,15 35 50,无高血压史,60 40 100,合 计,75 75 150,对照,合 计,表 高血压与心肌梗死的配对病例对照研究,基础医学院预防医学教研室参考课件,病例对照研究常见偏倚及其控制,选择偏倚,入院率偏倚、现患,-,新发病例偏倚,信息偏倚,回忆偏倚,、调查偏倚,混杂偏倚,病例对照研究常见偏倚及其控制 选择偏倚,优点,1,特别适用于,罕见病,的研究,2,该法较省人力物力，易组织，需样本 少，出结果快,3,既可检验有明确危险因素的假设，又 可广泛探索尚不够明确的众多因素,4,可以研究,多个因素与一个疾病,的关系,病例对照研究优缺点,50,优点 1 特别适用于罕见病的研究 2 该法较省人,局限性,1,不适于研究人群中暴露比例很低的因素,2,易产生选择偏倚、回忆偏倚，混杂因素较,难控制,3,由于总人口中病例数和未病人数不清楚,故一般,不能计算发病率、死亡率,等，因而不,能直接计算,RR,，,不能下因果关系的结论,51,局限性51,巢式病例对照研究,在一个明确确定的队列人群中实施的病例对,照研究，是病例对照研究的一种特殊形式。,病例交叉研究,配对病例对照研究的特例，估计某暴露因素,对在随后效应期内发生某种罕见的、急性发作疾,病的短时效应。以自身为对照，比较病例在发作,前短时间内的暴露与既往对某一因素的暴露史。,病例,-,病例研究,估计交互作用，所需样本量小，但不能估计主,效应因素（基因、环境）与疾病的关系。,52,巢式病例对照研究52,病例对照研究文献的,评价原则,1,研究目的是否与病例对照研究用途相符？,2,研究设计是何种病例对照研究？,3,是否说明病例与对照的来源、诊断标准及选取方法？,样本量及代表性如何？,4,若为配对研究，是否说明匹配条件？,匹配因素的选择是否合理？,5,资料收集内容是否完整、可靠？所用指标是否恰当？,6,统计分析意义如何？是否反映出联系强度？,7,是否考虑到研究中存在的偏倚问题及解决办法？,8,研究结论是否客观可信？,53,病例对照研究文献的评价原则1 研究目的是否与病例对照研究用途,三、队列研究,例：,吸烟与肺癌,Doll,和,Hill,于,1951-1961,年进行队列研究,对象：在英国登记的所有开业医师,调查：信访,方式：调查表（吸烟、吸烟量、戒烟）,结果：总死亡率,0.65,（,不吸,0.07,、,吸,0.71,）,统计学分析,三、队列研究例：吸烟与肺癌,例：,放射治疗与白血病,真性红细胞增多症（,PV,）,自然结局还是放射治疗的结果？,1965,年开始研究,查阅,1937-1955,年诊断记录（,988,例,PV,）,追溯患者到,1961,年,12,月,31,日（急性白血病）,例：放射治疗与白血病,高血压随时间推移会变好吗,不同治疗方案的预后比较,乙肝病毒感染与原发性肝癌的关系,验证某危险因素与自然流产的关系,某职业暴露是否对人体健康存在影响,不同支付方式对疾病预后或患者生活质量的影响,高血压随时间推移会变好吗,队列研究原理,又称定群研究,选定暴露和未暴露于某因素人群，追踪其各自发病结局，比较两组发病结局的差异，从而判断暴露因素与发病有,无因果关联,及,关联大小,的一种观察性研究方法。,队列研究原理 又称定群研究,选定暴露和未暴露于某因素人,目标人群,未患某研究,疾病,代表性样本,Yes,No,Yes,No,暴露组,非暴露组,前瞻性顺序,是否暴露某危险因素,结局（疾病）,队列研究的结构模式图,目标人群代表性样本Yes NoYes No暴露组非暴露组,队列研究特征,观察性研究,设立对照,前瞻性，由因到果的研究,队列研究特征 观察性研究,三型比较 时间顺序,过去,现在,将来,历史性队列,双向性队列,前瞻性队列,回顾性收集已,有历史资料,继续前瞻性收集资料,前瞻性收集资料,队列研究类型比较示意图,回顾性收集已,有历史资料,60,三型比较 时间顺序 过去 现在 将来,队列研究的应用,验证病因,假设,初步评价预防措施的自发预防效果,预防接种效果观察及卫生经济学评价,描述疾病自然史,临床医疗实践（特定条件下评价药物疗,效、不良反应及疾病预后）,队列研究的应用 验证病因假设,队列研究设计与实施,（一）明确研究目的,（二）确定暴露因素和结局变量,暴露,：明确、单一、可测量、客观、详细,结局,：明确、多种、可测量、客观,62,队列研究设计与实施（一）明确研究目的62,（三）选择研究队列,暴露人群的选择,特殊暴露人群（或高危人群）,职业人群、一般人群、有组织的人群,对照人群的选择,（可比性）,内对照、外对照、总人口对照、,多重对照,63,（三）选择研究队列63,（四）样本含量的估计,决定因素,1,非暴露组中所研究疾病的发病率,P,0,即一般人群中的疾病发病率,2,暴露组与非暴露组的发病率之差,d 3,第一类错误,4,效力,(power),64,（四）样本含量的估计决定因素 1 非暴露组中所研究疾,N=,(U,2PQ + U,P,1,Q,1,+P,0,Q,0,),2,(P,1,-P,0,),2,Q,0,=1-P,0, Q,1,=1-P,1,P=(P,1,+P,0,)/2,Q=1-P,P,1,=,RRP,0,1,P,0,+RRP,0,N=,(P,1,P,0,),2,2PQ(U,+U,),2,65,(U 2PQ + U P1Q1+P0Q0)2,（五）随访、收集结局信息,随访时间,观察终点与观察终止时间,结局的测量,失访,66,（五）随访、收集结局信息66,队列研究资料整理表,随访结局,发病 未发病,暴露组,a b a+b=n,1,I=a/n,1,非暴露组,c d c+d=n,0,I=c/n,0,合 计,a+ c=m,1,b + d=m,0,N,研究起点暴露状态,合计,发病率,（五）,资料分析,67,队列研究,1,率的计算,累积发病率,(CI),发病密度,(ID),2,率的显著性检验,1 率的计算 发病密度(ID),3,联系强度的测量,（,1,）相对危险度,(RR),RR 95%,可信区间,（,2,）,归因危险度,(AR),（,3,）,AR%,、,PAR,、,PAR%,、,SMR,3 联系强度的测量 RR 95% 可信区间（2）归因危险度,例：,表,某吸烟与肺癌队列研究结果表,暴露 发生肺癌 未发生肺癌 合计 发病率（,%,）,吸烟组,84 4916 5000 1.68,不吸烟组,27 4973 5000 0.54,合 计,111 9889 10000 1.11,70,例： 表 某吸烟与肺癌队列研究结果表,1,计算卡方,2,计算相对危险度,3,计算归因危险度,4,计算人群归因危险度,71,1 计算卡方71,队列研究常见偏倚,选择偏倚,志愿者偏倚、,失访偏倚,信息偏倚,混杂偏倚,队列研究常见偏倚,1,从因到果研究，可,确证,暴露因素与疾病的,因果关系,2,可直接计算暴露于某种危险因素的,发病率,，可获得,RR,和,AR,等联系强度指标,3,随访收集资料，可靠性较好,4,有助于了解疾病的,自然史,5,可同时调查,一种因素,与,多种疾病,的关系,队列研究优点,73,1 从因到果研究，可确证暴露因素与疾病的因果关系2,1,不适于研究发病率很低的疾病,2,不适用于研究潜伏期长的慢性病,3,暴露人年的计算较繁琐,4,失访偏倚常不可避免,5,组织工作繁重，费时费力费钱,队列研究局限性,74,1 不适于研究发病率很低的疾病2 不适用于研究潜伏期长的,开展队列研究工作的前提,1,有明确病因假设供检验,2,所研究疾病发病率不能太低,3,能获得足够数量的符合条件的观察人群,4,有把握获得观察人群的暴露资料，并能明确地 分成暴露组与非暴露组,5,有明确规定的结局变量和判断结局的手段,6,前瞻性队列研究人群应相对稳定，避免失访过多,7,历史性队列研究应具有足够、完整、可靠的病历 档案或其他文字记录,75,开展队列研究工作的前提1 有明,队列研究文献的,评价原则,1,研究目的是否与队列研究用途相符？,2,是否有明确的暴露因素和结局变量？,是否有统一的测量方法和标准,?,3,是否说明研究对象的来源及其代表性？,4,采用何种对照？对照组与暴露组是否具有可比性？,5,随访时间是否足够长？是否收集并报告了全部研究对象的结局资料？,6,是否考虑了研究对象依从性及可能出现的失访偏倚？,7,资料分析中率的计算及联系强度指标的应用是否正确？,8,在研究结论中是否同时考虑了统计学意义和生物学意义？,76,队列研究文献的评价原则1 研究目的是否与队列研究用途相符？7,四、实验性研究,例：,1948,年英国医学总会 链霉素治疗肺结核,随机对照试验,苏德隆等在启东进行水源与肝癌发生关系的,类实验,四、实验性研究例：,实验研究种类,按研究场所,现场试验、临床试验,按所具备设计的基本特征,真实验（前瞻性、干预措施、设立对照、,随机分组）,类实验（半实验）,78,实验研究种类 按研究场所 现场试验、临床试验78,实验研究基本要素和原则,基本要素,处理因素,、,受试对象,、,实验效应,基本原则,随机,、,对照,、,盲法,、,重复,实验研究基本要素和原则,（一）随机对照试验,RCT,将研究人群,随机,分为试验与,对照,两组，,将研究者所控制的,措施给予,试验人群后，,随访并比较两组人群的结果，以判断措施,的效果。,80,（一）随机对照试验 RCT 将研究人群随机分为试验与对,研究,对象,合格研,究对象,研,究,结,果,对照组,试验组,随机,随机分配方案隐藏,盲法,81,研究合格研研对照组试验组随机随机分配方案隐藏盲法81,RCT,基本特点,1,研究方向是,前瞻性,的,2,是,实验法,而非观察法,3,研究对象必须是一个总体人群的随机样本，并在分组时采取严格,随机,分配原则,4,必须设立,对照组,5,必须对实验组施加或减少由研究者所控制的,干预措施,6,使用,盲法,观察结果,82,RCT基本特点1 研究方向是前瞻性的 82,RCT,实验步骤,制订实验计划,确定研究人群,样本含量的估计,设立严格的对照,随机分组,盲法的应用,资料的收集与分析,83,RCT实验步骤83,RCT,实验步骤（,1,）,实验计划的内容,1,明确实验的目的,2,明确实验对象的具体要求和来源,3,明确规定研究因素和观察指标,4,确定观察时间及资料收集方法,5,说明要采用的统计分析方法,84,RCT实验步骤（1） 实验计划的内容 84,RCT,实验步骤（,2,）,确定研究人群 ，选择原则,1,选择对干预措施可能有效的人群,2,选择预期发病率较高的人群,3,选择干预措施对其无害的人群,4,选择高依从性的人群,5,选择能将试验坚持到底的人群,85,RCT实验步骤（2）确定研究人群 ，选择原则 85,RCT,实验步骤（,3,）,样本含量的估计决定因素,1,某种指标在人群中发生的频率,P,2,实验组和对照组要比较的数值差异的大小,d,3,检验的显著水平,（第一类错误）和检验效力,1-,4,单侧检验还是双侧检验,86,RCT实验步骤（3） 样本含量的估计决定因素 86,RCT,实验步骤（,4,）,设立对照目的,1,消除非实验因素干扰而产生的混杂和偏倚，以便得出正确结论,2,通过对照组可取得研究指标的数据差异,3,有助于确定治疗的副作用或疾病本身产生的并发症,87,RCT实验步骤（4） 设立对照目的 87,RCT,实验步骤（,4,）,设立对照方式,安慰剂对照,阳性对照,交叉对照,自身对照,空白对照,历史对照,88,RCT实验步骤（4）设立对照方式88,安慰剂对照,安慰剂：不含活性成分的制剂,确定受试药物“真实”或”绝对”疗效与不良反应,采用安慰剂不会带来不良后果的病人,89,安慰剂对照89,阳性对照,又称“,标准对照,”,与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比较,旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有效药物,90,阳性对照90,交叉对照,两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施,消除顺序对疗效可能产生的影响,随机方法决定谁先接受治疗组或对照组措施,两阶段之间应有一个洗脱期,91,交叉对照91,研究,对象,合格,研究,对象,研,究,结,果,研,究,结,果,洗脱期,随机,试验组,对照组,试验组,对照组,A,药,A,药,B,药,B,药,92,研究合格研研洗脱期随机试验组对照组试验组对照组A药A药B药B,自身对照,同一组病人先后接受两种不同的治疗,以一种治疗为对照比较两种结果差别,93,93,空白对照,对照组不给予任何处理,试验是非盲的，除某种特殊情况外，一般不宜采用,94,94,历史对照,对一组新入院病人用新方法干预治疗，观察结果与传统方法的结果（可来自文献或即往的研究结果）、或医院的历史记录相比较,缺乏可比性，除某种特殊情况外，一般不宜采用,95,95,RCT,实验步骤（,5,）,随机分组原则,所有对象都有相等的机会被分配到实验组或对照组中，而不受研究者或受试者主观愿望或无意识的客观原因所影响,随机分组方法,简单随机化,区组随机化,分层随机化,96,RCT实验步骤（5）随机分组原则 96,简单随机化,研究对象直接进行随机化分组,实施过程中不作任何限制或调整,随机数字表、抽签或掷硬币等,缺点：,如果受试病例数较少,则各组病人数会出现不平衡现象，各组也可能不均衡,97,简单随机化97,区组随机化,事先规定一定大小的区组，区组内各组病例数相等,在随机分配过程中任一时刻治疗组和对照组病人数保持相对平衡，两组相差人数不会超过每一区组人数的一半,98,区组随机化98,分层随机化,根据已知对研究结果有影响的因素，事先设立若干个层次，然后在各层内进行随机化分组,目的：减少这些因素在各研究组中分布的不平衡，从而识别出治疗的真实作用,99,分层随机化99,RCT,试验步骤（,6,）,盲法,：,使研究对象或研究者不知道研究的分组情况,盲法的分类,单盲法,双盲法,三盲法,盲法分类的依据,研究对象,医师,/,观察者,资料整理分析者,实验设计者,100,RCT试验步骤（6）盲法：使研究对象或研究者不知道研究的分组,单盲,(single blind),101,单盲101,单盲,RCT,研究对象（病人）被盲,优点,避免来自研究对象的偏倚,有利于试验的安全性,缺点,不可避免临床医师在考核疗效时的主观因素所导致的偏倚,疗效考核尽可能采用客观指标,102,单盲RCT102,双盲,(double blind),103,双盲103,三盲,(triple blind),104,三盲104,三盲,RCT,研究对象、医师和资料整理分析者被盲,优点,减少资料分析时产生的偏倚，使研究结果更符合客观情况,缺点,减弱了对整个科研工作的监督作用，使科研的,安全性得不到保证,105,三盲RCT105,非盲,(,开放,),临床试验,研究对象、临床医师和研究者都知道病人接受治疗的具体内容,多用于外科手术、评定某些生活方式的改变,缺点,容易产生观察性偏倚,分配在对照组的患者依从性不佳,106,非盲(开放)临床试验106,开放试验,(open trial),不可能实现盲法,外科手术,锻炼,饮食,教育,107,开放试验不可能实现盲法107,RCT,试验步骤（,7,）,资料的收集与分析,资料的收集,设计调查表,采用访问法、信访法或电话访问法等,资料的分析,仔细核对资料,确定评价指标,确定分析方法,108,RCT试验步骤（7）资料的收集与分析 108,主要评价指标,评价指标的选取原则,观察指标应具有相对高的特异性,效果指标既能定性又能定量,测量方法有较高的真实性和可靠性,易于观察和测量，且易于为受试者接受,109,主要评价指标109,临床试验的结果评价,主要评价指标：,对于治疗效果,有效率、治愈率、生存率等,对于预防效果,保护率、效果指数等,临床试验的结果评价主要评价指标：,分析方法,计量资料,t,检验、,U,检验,F,（方差）分析,计数资料,卡方检验,R,检验,U,检验,Log-Rank,卡方检验（时序检验）,111,分析方法111,RCT,的偏倚及其控制,选择性偏倚,控制：严格掌握研究对象的入选标准，并使用随机法,测量偏倚,控制：仪器和试剂的标准化和操作的规范化,112,RCT的偏倚及其控制 112,RCT,的偏倚及其控制,干扰和沾染,干扰指,实验组或对照组,额外地接受了类似试验药物的某种制剂，从而人为地夸大疗效的假象,沾染指,对照组,的患者额外的接受了试验组的药物，从而人为地造成一种夸大对照组疗效的现象,控制：使用盲法，并严格掌握药物的使用和治疗方案,113,RCT的偏倚及其控制干扰和沾染 113,RCT,的偏倚及其控制,依从性,临床依从性,指患者执行医疗措施的程度,RCT,的不依从性有三种表现,换组,进入,退出,114,RCT的偏倚及其控制依从性 114,RCT,的偏倚及其控制,实验设计阶段提高依从性的措施,尽可能缩短研究持续的时间,在水平较高的医院开展研究,选择居住地离医院近的病人,实验实施阶段提高依从性的措施,充分做好宣传工作，让患者了解研究的重要性,与研究对象保持密切联系，联络感情争取合作,在随访时尽量给病人方便,多提醒研究对象按时服药或定期检查,与病人的家属搞好关系,115,RCT的偏倚及其控制 实验设计阶段提高依从性的措施 1,RCT,实例,为验证氟罗沙星治疗细菌性感染的疗效,以氧氟沙星为对照,选取临床,228,例患者做流行病学试验研究。,1,目的,用临床随机对照试验方法,评价,氟罗沙星治疗细菌性感染的效果。,2,研究对象选择,经临床和实验室检查确诊为急性细菌性感染,年龄在,18,65,岁的患者,并于,1994,年,9,月,12,月住院或门诊可随访者。,RCT实例,3,分组,研究对象按随机数字表分别进入,氟罗沙星,(FLX),试验组和,氧氟沙星,(OFX),对照组,共治疗尿路、呼吸道和腹腔感染,228,例，其中,FLX,组,115,例，,OFX,组,113,例。,4,治疗方法,FLX,为每日,400mg,顿服，,OFX,为每日,600mg,分,2,3,次口服，疗程均为,7,14,日。,3 分组,5,疗效判断标准,（,1,）痊愈：治疗后症状、体征、实验室及病原,学检查均转为正常；,（,2,）显效：病情明显好转，上述,4,项指标有,1,项,未转正常；,（,3,）进步：病情好转但不明显，上述,4,项指标有,2,项未转正常；,（,4,）无效：治疗后,72,小时病情无好转或恶化。,5 疗效判断标准,6,数据分析,FLX,和,OFX,对各类感染总治疗效果比较,分组 例数 有效率（,%,）痊愈率（,%,）细菌消除率（,%,）,FLX,组,115 83.5 67.0 85.0,OFX,组,113 84.1 66.4 85.7,=0.015 =0.09 =0.026,P,=0.903,P,=0.925,P,=0.872,7,结论,经随机对照临床试验结果揭示两药疗效相似，,FLX,较之,OFX,可减少给药剂量和给药次数。,6 数据分析 7 结论,（二）非随机对照实验,又称“类实验”,有对照组但没有随机分配的实验,没有对照组的实验,所得研究结果不如,RCT,的结果可靠,120,（二）非随机对照实验120,优点：,1,设计全面，控制严格，结论肯定,2,随机抽样，随机分组，减少了偏倚,局限性：,1,设计要求高，实施难度大,2,受干预措施适用范围的约束，样本代表,性不够,3,可涉及医德问题,实验性研究优点及局限性,优点：实验性研究优点及局限性,临床治疗研究文献的,评价原则,1,采用何种临床试验设计方案？,2,研究对象是否真正随机化分组,?,3,研究对象是否明确？,4,是否观察和报告了全部临床有关结果？,5,结果是否包括了全部纳入病例？,6,干预措施是否切实可行？,7,试验中是否采用了盲法？,8,是否考虑了统计学上和临床上的重要意义？,122,临床治疗研究文献的评价原则1 采用何种临床试验设计方案？12,研究方法 主要应用领域,随机对照试验,干预、筛查、诊断和管理模式效果，,常见副作用,前瞻性研究,病因、副作用、疾病预后和转归、诊断,病例对照研究,病因、罕见副作用、诊断,现况调查,诊断准确性，卫生服务需求评估,系统综述,各种研究结果的总结和整理,流行病学研究方法及其主要应用领域,123,研究方法 主要应用领域流行病学研究,五、诊断试验的评价,诊断试验（,diagnostic test,）,是指应用各种实验、医疗仪器等手段对病人进行检查，以确定或排除疾病的试验方法。,包括实验室检查、病史体检等临床资料。,五、诊断试验的评价 诊断试验（diagnostic t,疾病的诊断疾病随访确定疾病的转归疗效考核药物毒副作用的监测,诊断试验目的,125,疾病的诊断疾病随访确定疾病的转归疗效考核药物毒副作用,诊断试验评价的意义,对诊断试验的应用价值进行科学评价,为临床医生合理选用诊断试验并正确解释其结果提供科学依据,126,诊断试验评价的意义 对诊断试验的应用价值进行科学评价,诊断试验评价的设计,一、确立,金标准,即标准诊断方法，指可靠的、公认的、能,正确地将有病和无病区分开的诊断方法。,活检、手术发现、微生物培养、尸检、特殊检查和影像诊断、长期随访的结果,127,诊断试验评价的设计一、确立金标准 活检、手术发现、微生物培,研究对象包括经金标准确诊的两组人群,病例组,：金标准证实的患研究疾病的病例,对照组,：金标准证实未患所研究疾病外,其它因素或特征上应与病例组可比,样本应能代表各自的总体，病例应包括临床各,型、各期及有无并发症的患者；正常人一般不宜,纳入对照组,二、研究对象的选择,研究对象包括经金标准确诊的两组人群 二、,三、确定样本含量,p,为待评价方法的灵敏度或特异度的估计值，在估算病例组的样本含量时，公式中的,p,值代表灵敏度的估计值，在估算非病例组的样本含量时，公式中的,p,值是特异度的估计值。,三、确定样本含量 p 为待评价方法的灵敏,四、确定诊断试验的分界值,均数加减标准差法,百分位数法,临床判断法,ROC,曲线法,五、与金标准同步进行盲法比较,130,四、确定诊断试验的分界值均数加减标准差法130,诊断试验的评价,真实性,(validity),可靠性（,reliability,）,实用性,131,诊断试验的评价真实性(validity)131,真实性,又称,准确度,或,效度,，指诊断试验所获得的测量值与实际情况的符合程度,基本方法是将待评试验与金标准比较，金标准即公认的最可靠的诊断方法,132,真实性132,表,诊断试验评价四格表,金标准,有病 无病,a,（,真阳性,）,b,（,假阳性,）,a+b,c,（,假阴性,）,d,（,真阴性,）,c+d,合计,a+c b+d N,诊断试验,合计,133,表 诊断试验评价四格表诊断,表,诊断试验评价四格表,金标准,有病,无病,a,（,真阳性,）,b,（,假阳性,）,a+b,c,（,假阴性,）,d,（,真阴性,）,c+d,合计,a+c b+d N,诊断试验,合计,1,灵敏度,（,sensitivity,，,Se,），又称,真阳性率,，,反映了诊断试验检出病例的能力,表 诊断试验评价四格表,表,诊断试验评价四格表,金标准,有病,无病,a,（,真阳性,）,b,（,假阳性,）,a+b,c,（,假阴性,）,d,（,真阴性,）,c+d,合 计,a+c b+d N,诊断试验,合计,2,假阴性率,（,false negative rate,，,FN,），又称,漏诊率,表 诊断试验评价四格,表,诊断试验评价四格表,金标准,有病,无病,a,（,真阳性,）,b,（,假阳性,）,a+b,c,（,假阴性,）,d,（,真阴性,）,c+d,合计,a+c b+d N,诊断试验,合计,3,特异度,（,specificity,，,Sp,），又称,真阴性率,，反映了诊断试验排除非病例的能力,表 诊断试验评价四格,表,诊断试验评价四格表,金标准,有病,无病,a,（,真阳性,）,b,（,假阳性,）,a+b,c,（,假阴性,）,d,（,真阴性,）,c+d,合计,a+c b+d N,诊断试验,合计,4,假阳性率,（,false positive rate,，,FP,），又称,误诊率,表 诊断试验评价四格,5,约登指数,（,Youden,s index,，,YI,），又,称,正确指数,，反映了诊断试验发现病人与非病,人的总能力,5 约登指数（Youdens index，YI），又,6,符合率,（,agreement rate,），即诊断试验的结果与金标准的结果的符合程度，反映了正确诊断患者与排除非患者的能力,6 符合率（agreement rate），即诊断试验的结,7,预测值,(predictive value,，,PV),，又称,诊断价值,，是根据诊断试验的结果来估计真正患病可能性大小的指标包括阳性和阴性两种预测值,：,阳性预测值,(positive predictive value,，,+PV),指试验结果为阳性者中，真正有病者所占比例,阴性预测值,(negative predictive value,，,-PV),指试验结果为阴性者中，真正无病者所占比例,140,7 预测值(predictive value，PV)，又称,表,诊断试验评价四格表,金标准,有病,无病,a,（,真阳性,）,b,（,假阳性,）,a+b,c,（,假阴性,）,d,（,真阴性,）,c+d,合计,a+c b+d N,诊断试验,合计,阳性预测值,(positive predictive value,，,+PV),表 诊断试验评价四格,表,诊断试验评价四格表,金标准,有病,无病,a,（,真阳性,）,b,（,假阳性,）,a+b,c,（,假阴性,）,d,（,真阴性,）,c+d,合计,a+c b+d N,诊断试验,合计,阴性预测值,(negative predictive value,，,-PV),表 诊断试验评价四格,8,似然比,（,likelihood ratio,LR,）是指诊断试验阳性或者阴性的结果分别在患者与非患者中出现的概率之比，说明病人出现该结果的机会是非病人的多少倍,包括,阳性似然比,和,阴性似然比,143,8 似然比（likelihood ratio,LR）是指诊,阳性似然比,(positive likelihood ratio,，,+LR),指患者与非患者中出现阳性结果的概率之比，即真阳性率与假阳性率的比值,意义：,表明结果呈阳性时，患病与不患病的机会比，即,判断正确,与,判断错误,的机会比 阳性似然比越大诊断的价值越高,144,阳性似然比(positive likelihood rati,表,诊断试验评价四格表,金标准,有病,无病,a,（,真阳性,）,b,（,假阳性,）,a+b,c,（,假阴性,）,d,（,真阴性,）,c+d,合计,a+c b+d N,诊断试验,合计,阳性似然比,(positive likelihood ratio,，,+LR),表 诊断试验评价四格表,阴性似然比,(negative likelihood ratio,，,-LR),指患者与非患者中出现阴性结果的概率之比，即假阴性率与真阴性率的比值,意义：,表明结果呈阴性时，患病与不患病的机会比，即,判断错误,与,判断正确,的机会比。,阴性似然比越小诊断价值越高,146,阴性似然比(negative likelihood rati,表,诊断试验评价四格表,金标准,有病,无病,a,（,真阳性,）,b,（,假阳性,）,a+b,c,（,假阴性,）,d,（,真阴性,）,c+d,合计,a+c b+d N,诊断试验,合计,阴性似然比,(negative likelihood ratio,，,-LR),表 诊断试验评价四格表,（,1,）早期疗效较好，漏诊会造成严重后果，诊断标准定在高灵敏度的水平，尽量检测出病人（,2,）疗效不理想，误诊会造成病人严重的心理、生理负担，诊断标准定在高特异度的水平，尽量排除非病人（,3,）若漏诊和误诊同等重要，一般可把诊断标准定在曲线交界处,选择诊断标准的原则,148,（1）早期疗效较好，漏诊会造成严重后果，诊断标准定在高灵敏度,图,青光眼病人和正常人的眼内压分布图,受检人数,正常人,患者,22 26,眼内压,(mmHg),149,图 青光眼病人和正常人的眼内压分布图,可靠性,(reliability),又称,可重复性,(repeatability),或,精确度,(precision),，即,信度,是指在完全相同的条件下，重复进行某项试验时获得相同结果的稳定程度,150,可靠性(reliability),（一）影响可靠性的因素,1.,受试对象生物学变异,2.,观察者变异,3.,试验方法的差异,151,（一）影响可靠性的因素 1. 受试对象生物学,（二）评价可靠性的指标,1.,变异系数,(coefficient of variance,，,CV) 2.,符合率（,agreement rate,）,152,（二）评价可靠性的指标 1. 变异系数 (coe,三、诊断试验的实用性评价,影响收益的因素,1.,预测值,2.,患病率,3.,灵敏度与特异度,153,三、诊断试验的实用性评价影响收益的因素153,提高诊断试验效率的方法,一 、选择患病率高的人群作为受试对象,二 、采用联合试验,采用两种或两种以上的诊断试验检查同一对象，以提高诊断的灵敏度或特异度，称,联合试验,154,提高诊断试验效率的方法一 、选择患病率高的人群作为受试对象1,1,、并联试验,(parallel test),指同时做几个试验时，只要有一个试验结果为,阳性，即诊断为阳性的试验方法,优点：,试验的灵敏度、阴性预测值提高，减少了,漏诊率,缺点：,试验的特异度、阳性预测值下降，增加了,误诊率,联合试验,155,1 、并联试验(parallel test) 指同时做几,表,联合试验诊断糖尿病的结果,试验结果,尿糖血糖, ,117,21, ,14,10, ,33,11, ,35,7599,合 计,199,7641,糖尿病人,非糖尿病人,156,表 联合试验诊断糖尿病的结果 试验结果糖尿,2,、串联试验,(serial test),指依次顺序地做几项试验，全部试验结果均,为阳性时才诊断为阳性的方法,优点：,试验的特异度、阳性预测值提高，减少了,误诊率,缺点：,试验的灵敏度、阴性预测值下降，增加了,漏诊率,联合试验,157,2、串联试验(serial test) 指依次顺序地,表,联合试验诊断糖尿病的结果,试验结果,尿糖血糖, ,117,21, ,14,10, ,33,11, ,35,7599,合 计,199,7641,糖尿病人,非糖尿病人,158,表 联合试验诊断糖尿病的结果 试验结果糖尿,尿糖、血糖及联合实验的灵敏度、特异度,方法灵敏度（）特异度（）,血糖,.,.,尿糖,.,.,并联,.,.,串联,.,.,159,尿糖、血糖及联合实验的灵敏度、特异度方法灵敏度（）,诊断试验研究文献的,评价原则,1,是否选择了正确可靠的标准诊断方法（金标准）？,2,是否进行同步检测,?,是否采用盲法原则？,3,研究对象是否包括临床各型病人？,4,是否说明研究对象的来源？,5,诊断试验结果判断标准（正常值）的确定是否合理可靠？,6,诊断试验的应用指征、操作方法、结果判断及被检验者的限制要求是否明确？,7,对诊断试验的真实性评价是否可靠？是否存在各种偏倚？,8,诊断试验可靠性和实用性如何？,9,评价联合试验时，是否对单项诊断试验进行了评价？,160,诊断试验研究文献的评价原则1 是否选择了正确可靠的标准诊断方,研究方法 主要应用领域,随机对照试验,干预、筛查、诊断和管理模式效果，,常见副作用,前瞻性研究,病因、副作用、疾病预后和转归、诊断,病例对照研究,病因、罕见副作用、诊断,现况调查,诊断准确性，卫生服务需求评估,系统综述,各种研究结果的总结和整理,流行病学研究方法及其主要应用领域,161,研究方法 主要应用领域流行病学研究,谢 谢！,谢 谢！,素材和资料部分来自网络，如有帮助请下载,!,素材和资料部分来自网络，如有帮助请下载!,