胞磷胆碱思考林在脑外科的应用培训课件

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。,胞磷胆碱,Citicoline,简介,胞磷胆碱是由核糖、胞核嘧啶、焦磷酸和胆碱组成的,一种,单核苷酸,，是人体本身所具有的,内源性核苷酸,。,细胞膜,磷脂,生物合成的,中间体,。,胞嘧啶核苷二磷酸,胆,碱,CDP-choline,或,cytidine diphosphate choline,二磷酸胞嘧啶,胆,碱,C14H25N4O11P2=487.3,胞磷胆碱Citicoline简介胞磷胆碱是由核糖、胞核嘧啶、,神经细胞膜结构,neural cell membrane,细胞膜，又称质膜，包裹在细胞的外面，是细胞与外界环境的屏障，也是细胞内外物质交换和信息传递的通道。,细胞膜的结构：,细胞膜,膜蛋白,膜 脂,糖（少量）,磷脂,cell membrane phospholipids,糖脂,胆固醇,磷脂酰胆碱,磷,脂酰乙醇胺,脂,磷脂酰肌醇,phosphatidylcholine,神经细胞膜结构neural cell membrane细胞,细胞膜结构图,胆固醇,磷脂,磷脂占细胞膜脂质总量的,70%,以上,，且磷脂双分子层构成了,细胞膜的主要骨架,。,细胞膜结构图胆固醇磷脂磷脂占细胞膜脂质总量的70%以上，且磷,神经细胞膜磷脂的生理特点,大量存在于神经组织中,具有非常高的生物转换率,参与维持体内的生理平衡,维持细胞膜上的酶活性,细胞内信号和受体的连接,参与神经冲动的传导及传递,神经细胞膜磷脂的生理特点,胞磷胆碱与磷脂合成的关系,在神经系统，磷脂的合成主要由胞磷胆碱浓度改变调控。,外源性给予胞磷胆碱可加快磷脂合成，促进受损细胞膜表面和线粒体膜的迅速修复，维持细胞膜的完整性和细胞的能量代谢。,胞磷胆碱与磷脂合成的关系在神经系统，磷脂的合成主要由胞磷胆碱,胞磷胆碱体内药代动力学特点,Pharmacokinetics and Metabolism,Lpez G.-Coviella,I.,Agut,J.,Von Borstel,R.,Wurtman,R.J.,Metabolism of cytidine(5)-diphosphocholine,(CDP-choline)following oral and intravenous administration to the human and the rat,.Neurochem Int 1987,11:293-7,水溶性化合物,生物利用度超过,90%,。,口服,CDPC,在体内在,肠壁、肝脏,被水解为胆碱和胞苷，,穿过血脑屏障,后，在中枢神经系统内重组形成内源性胞磷胆碱。,血浆胆碱和,胞苷,水平在单次剂量口服,2 h,后达到峰值。,放射性示踪剂研究表明，外源性胞磷胆碱广泛分布于,皮质、白质,和,中枢灰质核团,内。,药物消除极为缓慢，每天通过尿液、粪便和呼吸途径排泄少量。,The elimination half-life is 56 hours for CO2 and 71 hours for urinary ex-cretion.,胞磷胆碱体内药代动力学特点Pharmacokinetics,口服胞磷胆碱生物利用度高,口服胞磷胆碱吸收完全，具有与针剂相似的生物利用度和药代动力学特征。,口服和静注,4mg/kg,的胞磷胆碱，每,10ml,血样放射性占初始剂量放射性百分比平均值曲线图,Agut J,Font E,Sacristn A,Ortiz JA,.,Bioavailability of methyl-14C CDP-choline by oral route.Arzneimittelforschung.1983;33(7A):1045-7.,%,=0.92,14,C,标记的生物利用度试验,口服与静注相对生物利用度为：,口服血药峰值浓度,Cmax=4.19%,，峰值时间,Tmax=5.5h,，半衰期,23.1h,。,口服胞磷胆碱生物利用度高口服胞磷胆碱吸收完全，具有与针剂相似,药理作用,Mechanisms of Action,促进磷脂的合成，修复受损神经元细胞膜和线粒体膜。,抑制磷脂酶,A1,、,A2,的活性，减少磷脂的分解，阻断细胞的凋亡。,减少游离脂肪酸（,FFA),的聚积，降低脂质过氧化反应。,阻断兴奋性氨基酸的毒性。（稳定携带谷氨酸转运体蛋白的脂筏，促进兴奋毒性谷氨酸从突触裂隙的清除）。,1,、,保护细胞膜脂质结构,As Phospholipid Precursor,药理作用 Mechanisms of Action促进磷脂,Diglycerides+CDP-cholin,Phosphatidylcholine,+,Monoglycerides,A.,NORMAL,Free Fatty Acids,Diglycerides+CDP-cholin,Phosphatidylcholine+,Monoglycerides,B.,ISCHEMIA,Free Fatty Acids,Diglycerides+CDP-cholin,Phosphatidylcholine+,Monoglycerides,C.,ClTlCOLlNE TREATMENT,Free Fatty Acids,Exogenous Citicoline,Mehmet,Cansev,Department,of,Brain,and,Cognitive,Sciences,Massachusetts,Institute,of,Technology,Cambridge,MA,02139,USA,Uridine and cytidine in the brain:Their transport and utilization brain research reviews 52(2006)389 397,Diglycerides+CDP-cholinPhosp,促进脑部磷脂合成 修复细胞膜结构,口服胞二磷胆碱,500mg,/,天，脑部磷脂含量变化,：,磁共振波谱分析 大脑磷酸二脂（,磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺,）的含量,（注：磷酸二脂为,磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺,代谢产物）,S.M.Babb L.L.Wald B.M.Cohen,R.A.Villafuerte,；,Chronic citicoline increases phosphodiesters in the brains of healthy older subjects:an in vivo phosphorus magnetic resonance spectroscopy study,，,Psychopharmacology(2002)161:248254,促进脑部磷脂合成 修复细胞膜结构口服胞二磷胆碱500mg/天,减少,游离脂肪酸,（,FFA),的释放,Trovarelli,G.,De Medio,G.E.,Montanini,I.,The influence of CDP-choline on brain lipid metabolism during ischemia,.Il Farmaco 1982,37:663-8.,胞磷胆碱对缺血大鼠,花生四烯酸,释放的影响,断头前,10,分钟给于腹腔注射,2000,或,1000mg,断头,5,分钟提取游离脂肪酸，气相色谱法,检测花生四烯酸含量（花生四烯酸为,FFA,的一种）,*,p0.05;p*0.01,与未经治疗的缺血组相比,减少游离脂肪酸（FFA)的释放Trovarelli,G.,增加胆碱能神经末梢,乙酰胆碱,的释放（胆碱供体）。,增加,多巴胺,、,去甲肾上腺素,等儿茶酚胺的合成。,（促进,络氨酸羟化酶,活性）,抑制神经递质（纹状体突触多巴胺）的再摄取。,Julio J.Secades,M.D.,Ph.D.,Jos Luis Lorenzo,M.D.,Citicoline:Pharmacological and Clinical Review,2006 Update Methods Find Exp Clin Pharmacol 2006,28(Suppl.B),2,、,刺激神经递质系统,Effect on Neurotransmitters,Julio J.Secades,M.D.,Ph.D.,促进纹状体多巴胺的合成,Agut,J.,Lpez G.-Coviella,I.,Wurtman,R.J.,Cytidine(5)diphosphocholine enhances the ability of haloperidol to increase dopamine metabolites in the striatum of the rat and to diminish stereotyped behavior induced by apomorphine,.Neuropharmacology 1984,23(12A):1403-6.,胞磷胆碱对接受氟哌啶醇治疗的大鼠纹状体区高香草酸和二羟苯乙酸浓度（浓度,标准差）的影响。两组大鼠（,n=5),，一组给于胞磷胆碱（,100mg/kg,口服），另一组给于相同剂量的水，服用,5,天。在第五天，在处死动物前,90,分钟给于氟哌啶醇（,0.5mg/kg,腹腔注射）。检测纹状体区高香草酸和二羟苯乙酸浓度。,二羟苯乙酸（,g/g),高香草酸（,ug/g),水,+,氟哌啶醇,41.14,3.840.79,胞磷胆碱,+,氟哌啶醇,5.591.12*,4.760.38*,*,p0.01,与对照组相比，注：高香草酸和二羟苯乙酸为多巴胺代谢产物,促进纹状体多巴胺的合成Agut,J.,Lpez G.-,有效保护多巴胺能神经元,原代培养的中脑细胞荧光染色：绿色荧光染色为活性细胞，红色为凋亡细胞。对照组,C,为原代培养的中脑细胞，,D,片为,6-OHDA,处理过的脑细胞，,E,片为在加入,6-OHDA,前，预先加入,CC,组。可见加入,CC,后，活性细胞明显增多。,荧光显微镜下凋亡细胞的观察,姜晓燕 龚平生 吉林大学公共卫生学院 卫生部放射生物学重点实验室,神经解剖学杂志,2006,：,22,（,5,）,511-516,有效保护多巴胺能神经元原代培养的中脑细胞荧光染色：绿色荧光染,恢 复,A T P,酶 的 活 性,线粒体,ATP,酶、,Na-K ATP,酶,增 加 葡 萄 糖 的 摄 取,减 少 乳 酸 的 堆 积,增 加 脑 血 流 量,Julio J.Secades,M.D.,Ph.D.,Jos Luis Lorenzo,M.D.,Citicoline:Pharmacological and Clinical Review,2006 Update Methods Find Exp Clin Pharmacol 2006,28(Suppl.B),3,、促进脑组织的能量代谢,Improve cerebral energy metabolism,Julio J.Secades,M.D.,Ph.D.,促进大脑的能量代谢,*,*,*,*,*,*,胞磷胆碱组：,250mg/kg/bid,服用三天,Nagai,Y.,Nagaoka,A.,Effect of CDP-choline on glucose uptake into various brain regions in the cerebral ischemic rats,.Jpn Pharmacol Ther 1985,13(9):235-9.,促进,缺血再灌注,后对葡萄糖的摄取,促进大脑的能量代谢*胞磷胆碱组：Nagai,Y,促进脑水肿的重吸收 减少水肿体积,*,*,安慰剂：,生理盐水,0.3ml/d,胞磷胆碱,:,100mg/kg/d,500mg/kg/d,共,7,天,Cohadon,F.,Richer,E.,Poletto,B.,tud