肺癌的免疫治疗课件

单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,四川大学华西胸外协会,肺癌的免疫治疗,主讲人：,XXX,制作人,：吕,炘,沂,日期：,2018.10.04,1,目录,Contents,1,2,概述,分类,2,3,1,概述,大量的免疫学研究证明，肿瘤一旦在机体内发生、发展，机体的免疫系统可能通过多种途径参与抗肿瘤的免疫效应，以消除肿瘤细胞或控制肿瘤细胞的生长,。,机体,抗肿瘤的免疫效应包括细胞免疫应答和体液免疫应答，主要由,细胞免疫,所介导,发挥免疫效应的细胞主要包括,T,淋巴细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞等。,免疫治疗的概述,4,1,概述,肿瘤免疫治疗是指通过调动宿主的天然防御机制或给予某些生物物质以取得抗肿瘤效应的治疗方法的总称,目前肺癌的免疫治疗主要分为主动免疫治疗和被动免疫,治疗,免疫治疗的概述,5,1,概述,经过,处理的肿瘤细胞或细胞提取物制备的疫苗或基因工程疫苗进行免疫接种，继发或增强肿瘤患者的特异性抗肿瘤免疫应答，可阻止肿瘤生长、扩散和复发，即肿瘤疫苗,主动免疫治疗,6,1,概述,给,患者输入免疫应答终产物，如效应细胞和抗体，迸而增强机体抗肿瘤免疫应答由这些外源的效应物质在机体发挥治疗肿瘤的作用，主要包括抗体导向疗法、过继免疫疗法等。,被动免疫治疗,7,2,分类,抗体治疗,肿瘤疫苗,细胞免疫疗法,免疫调节剂,免疫治疗的分类,8,2.1,抗体治疗,免疫检查点,是免疫调节过程中重要的受体和配体，,T,细胞受体识别抗原，共刺激分子和免疫检查点介导的抑制性信号通路共同调节,T,细胞的活化。,免疫检查点的生理作用包括保持自身耐受性和调节免疫应答的强度和持续时间。,肿瘤细胞可通过免疫检查点获得免疫逃逸。,简介,9,2.1,抗体治疗,并非以肿瘤细胞为靶目标，而是克服由肿瘤细胞及其微环境所诱导的免疫抑制，从而获得持续抗肿瘤反应。,目前临床中研究最广泛的免疫检查点是细胞毒性,T,淋巴细胞抗原,4,（,CTLA-4,）和程序性死亡因子,1,（,PD-1,）及其配体（,PD-L1/PD-L2,）,免疫检查点抑制剂的作用,机制,10,2.1,抗体治疗,CTLA-4,抑制剂：,Ipilimumab,Tremelimumab,PD-1,信号通路抑制剂,:,抗,PD-1,抗体,:,Nivolumab,Pembrolizumab,抗,PD-L1,抗体,:,BMS-936559,MPDL3280A(Atezolioumab),MEDI4736,抗体分类,11,2.1,抗体治疗,CTLA-4,抑制剂：,CTLA-4,表达于活化的,CD4+,和,CD8+T,细胞及调节性,T,细胞表面，活化的,CTLA-4,可增强调节性,T,细胞的免疫抑制功能，减少,IL-2,的分泌和受体的产生。通过竞争性与共刺激受体,CD28,的配体,B7.1,（,CD80,）,HEB7.2,（,CD86,）结合以中和,CD28,的,效应,CTLA-4,抑制剂治疗,12,2.1,抗体治疗,Tremelimumab,：一,种全人源化抗,CTLA-4,单克隆抗体，在铂类联合化疗后的维持治疗的,NSCLC,期临床研究中,Tremelimumab,不能延长患者的,PFS,（无进展生存时间）,CTLA-4,抑制剂治疗,13,2.1,抗体治疗,Ipilimumab,：一种全人源化抗,CTLA,一,4,的,IgG,抗体。一项,期随机对照临床试验中，纳入对象为初诊的,NSCLC,患者，随机分为试验组,(,紫杉醇,+,卡铂,+Ipilimumab),和对照组,(,紫杉醇,+,卡铂,),，试验结果显示在一线化疗后联合,Ipilimumab,可明显改善,PFS,和,OS,（生存期）,CTLA-4,抑制剂治疗,14,2.1,抗体治疗,PD-1,表达于许多细胞表面，包括活化的,T,细胞、,B,细胞、自然杀伤细胞等,PD-1,有,2,种配体，,PD-L1(CD274,，,B7,一,H1),和,PD-L2(CD273,，,B7,一,DC),，主要表达于抗原提呈细胞上，在肿瘤细胞中，,PD-L1,可作为抗凋亡因子存在，表达于抗原提呈细胞上的,PD-L1,可与,T,细胞的,CD80,结合，从而降低,T,细胞活性和细胞因子的产生,PD-1,信号通路抑制剂,15,2.1,抗体治疗,Nivolumab,：一种全人源化,IgG4,抗,PD-1,单克隆抗体，是所有应用于,NSCLC,的,PD-1,信号通路抑制剂中经历了最广泛临床评估的一种。,2015,年，美国食品和和药物管理局已经批准,Nivolumab,用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞状,NSCLC,。,抗,PD-1,抗体,16,2.1,抗体治疗,Pembrolizumab:,一,种抗,PD-1,单克隆,抗体,Pembrolizurmab,疗法可改善患者的,OS,，且与剂量呈正相关关系。此外，这种疗法安全性较高，无剂量限制性毒性和治疗相关性死亡，,3,4,级不良反应发生率仅为,17,。,抗,PD-1,抗体,17,2.1,抗体治疗,BMS-936559,：一种高亲和力、全人源化,IgG4,抗,PD-L1,抗体，是首次用于临床研究的抗,PDL1,单克隆抗体。,I,期试验中，纳入,49,例,NSCLC,患者，客观缓解率为,10,，,12,的患者获得了,6,个月的疾病稳定期，,31,的患者获得了,24,周,PFS,。药物相关不良反应多为,1,2,级。,抗,PD-1,抗体,18,2.1,抗体治疗,MPDL3280A(Atezolioumab),：人源化抗,PD-L1,的,IgG4,抗体，无抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用，理论上可避免杀伤肿瘤直接激活的,T,细胞。,期试验中，,287,例接受过含铂化疗的,NSCLC,患者随机分为试验组和多西他赛对照组，结果显示试验组较对照组,OS(12,6,个月,VS 9,7,个月,),和应答持续时间,(14,4,个月,VS 7,2,个月,),相对获益，但,2,组客观缓解率差异无统计学意义。最常见的治疗相关不良反应为乏力、食欲减退、恶心。,抗,PD-1,抗体,19,2.1,抗体治疗,MEDI4736,：,1,种全人源化单克隆抗,PD-L1,抗体。,I,期临床试验中，入组的晚期实体瘤中，,NSCLC,组,12,个月客观缓解率为,12,，另一方面也显示出良好的耐受性，无治疗中断、药物性肠炎及,3,4,级肺毒性,抗,PD-1,抗体,20,2.2,肿瘤疫苗,肿瘤疫苗是将肿瘤抗原以多种形式如肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽以及表达肿瘤抗原的基因等导入患者体内，以此克服肿瘤引起的免疫抑制状态，增强免疫原性，激活患者自身的免疫系统，诱导机体细胞免疫和体液免疫反应，从而达到控制或清除肿瘤的目的,肿瘤疫苗,21,2.2,肿瘤疫苗,1.,肿瘤细胞疫苗：,1.1 GVAX,疫苗,1.2 Belagenpumatucel-L,疫苗,2,.,蛋白多肽疫苗,:,2.1,Mucin-1,疫苗,2.1.1 L-BLP25,疫苗,2.1.2,TG4010,2.2 Mage-3,疫苗,3.DC,疫苗,肺癌疫苗,22,2.2,肿瘤疫苗,肿瘤细胞疫苗是目前研究最多、使用时间最长的肿瘤疫苗，其优越性在于自体肿瘤细胞包容了所有自身肿瘤抗原。常与佐剂联合应用。,肿瘤细胞疫苗,23,2.2,肿瘤疫苗,GVAX,疫苗：,GVAX,疫苗是将,GMCSF,基因通过不同的方法,(,非病毒载体和病毒载体,),修饰自体或异体的肿瘤细胞，经射线照射杀死肿瘤细胞后给肿瘤患者进行多次皮下免疫注射，诱发机体产生肿瘤特异性的细胞免疫反应，以达到特异性杀伤肿瘤的目的。,GVAX,在国内外已经开展了广泛的临床前研究和临床试验，并已应用于,NSCLC,、恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾细胞癌、胰腺癌等疾病的治疗，是一种公认安全、有效的治疗方法,肿瘤细胞疫苗,24,2.2,肿瘤疫苗,Belagenpumatucel-L,疫苗：转录,生长因子,B2,(,transforming growth,factor,一,82,TGF-132,),是肿瘤细胞产生的一种免疫抑制剂，通过对自然杀伤细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞和,DC,的负性调节诱导肿瘤的免疫抑制。,TGF-8,的表达水平与患者免疫抑制相关，与,NSCLC,预后呈负相关。,Belagenpumatucel-L,是将,TGF-132,反义核酸转染,4,种不同的,NSCLC,细胞株而制成的同种异体疫苗，该疫苗可抑制,TGF-fIz,的表达，从而降低它对免疫功能的抑制作用,肿瘤细胞疫苗,25,2.2,肿瘤疫苗,Mucin-1,：,Mucin-1,是在正常杀伤细胞中表达的高度糖基化的跨膜糖蛋白，在多种恶性肿瘤细胞的表面过表达,(,乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、血液肿瘤等,),，而且出现异常的糖基化模式，与抑制肿瘤细胞凋亡、抑制免疫应答、化疗耐药以及预后不良有关，因此肿瘤相关,MUC,一,1,抗原可作为免疫治疗的靶点。,目前肺癌,Mucin-1,疫苗主要有,2,种，包括,L-BLP25,疫苗和,TG4010,。,蛋白,/,多肽疫苗,26,2.2,肿瘤疫苗,LBLP25,：一,种由,MUCl,蛋白中的,25,个氨基酸序列和免疫佐剂组成的疫苗。一项,期非盲随机对照试验中，纳入,171,例在放疗或化疗后获得疾病稳定的,期或,期,NSCLC,患者，随机分为治疗组和对照组。治疗组患者给予环磷酰胺,300 mg,m2),预处理后接种疫苗。结果显示此治疗方法对于,0S,无明显改善。但在另一项,期随机对照试验中，接受同步放化疗的的晚期肺癌患者接种该疫苗后其,OS,较序贯放化疗的患者明显,延长。,此外，这也是安全性较高的一种疗法，主要不良反应为类流感样症状和疫苗接种部位的轻微炎症反应,蛋白,/,多肽疫苗,27,2.2,肿瘤疫苗,TG4010,：一,种能够编码,MUC1,肿瘤相关抗体和,IL,一,2,的重组修饰牛痘病毒的悬浊液。,MUC1,能够提供抗原刺激介导细胞应答，同时病毒载体用来增加免疫应答。,IL-2,的作用是优化抗原递呈至,T,细胞的过程。此外，病毒载体被设计成限制,IL-2,在注射位点的分泌，以避免可能的全身毒性作用。,一项,b,期非盲随机对照试验显示,TG4010,联合一线化疗可明显改善患者,6,个月,PFS,。研究人员还发现活化的自然杀伤细胞的基础浓度有望作为,T04010,疫苗临床效应的预测指标，此外，最常见的不良反应包括注射部位疼痛、腹痛及发热。,蛋白,/,多肽疫苗,28,2.2,肿瘤疫苗,Mage-3,疫苗,：一,种肿瘤一睾丸抗原，大约,35,的早期,NSCLC,和,55,的晚期,NSCLC,患者表达,Mage-3,，在正常组织中不表达。,Mage-3,疫苗由重组融合蛋白,(Mage-3,和流感嗜血杆菌蛋白,D),和免疫佐剂组成。,一项,期随机对照试验中，纳入,182,例,Mage-3,阳性的,NSCLC,患者，随机分为,2,组,(,疫苗治疗组和对照组,),，疫苗治疗组接受每,3,周,1,次共计,5,次，随后每,3,个月,1,次共计,8,次的,Mage,一,3,疫苗肌内注射。随访至,28,个月时疫苗治疗组和对照组疾病复发率为,30,3,和,43,3,，,2,组无疾病生存期和,OS,差异无统计学意义。,蛋白,/,多肽疫苗,29,2.2,肿瘤疫苗,DC,疫苗是指在体外利用各种肿瘤抗原或基因修饰,DC,，再回输入机体，激活静息,T,细胞，使其增殖，产生抗原特异性细胞毒性,T,淋巴细胞，从而发挥抗肿瘤免疫效应。,Skachkova,等开展的,期随机对照试验中，将,120,例晚期,NSCLC,患者随机分为,2,组：试验组,(,手术,+DC,疫苗,),和对照组,(,仅手术治疗,),，。接种,DC,疫苗可下调巨噬细胞炎性蛋白,1mRNA,的表达，增加炎症趋化因子,mRNA,的表达和自然杀伤细胞数量，维持,CD4+,CD8+T,细胞比例，从而激发机体抗肿瘤免疫反应。这不仅证明了,DC,疫苗的抗肿瘤效应，还提供了其疗效监测指标。,现也已有很多研究